На главную страницу ||


ФГУ «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росмедтехнологий», г. Москва

Лечение больных ограниченной склеродермией длинноволновым ультрафиолетовым излучением УФА-1 диапазона. Медицинская технология № ФС-2007/052У от 20 апреля 2007 года

(опубликовано: Вестник дерматологии и венерологии, Москва, ООО «ДЭКС-Пресс», 2008 г., №4, стр. 34-38)


Аннотация

Представлена новая технология лечения больных ограниченной склеродермией, основанная на применении ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона (дальнего длинноволнового диапазона, длина волны 340—400 нм). УФА-1 терапия отличается от существующих фототерапевтических методов лечения склеродермии оптимальным соотношением эффективности и безопасности, возможностью применения в детском возрасте. Внедрение нового метода позволит повысить результаты лечения ограниченной склеродермии, уменьшить побочные эффекты и медикаментозную нагрузку на больных. Технология может использоваться в кожно-венерологических диспансерах, медицинских центрах, больницах, поликлиниках, санаториях и предназначена для врачей-дерматовенерологов, ревматологов, физиотерапевтов, педиатров и других специалистов, занимающихся указанной патологией.

Заявитель: Федеральное государственное учреждение «Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (директор - академик РАМН, профессор А.А.Кубанова).

Авторы: академик РАМН, профессор, д.м.н. A. А.Кубанова, профессор, д.м.н. В. А.Самсонов, профессор, д.м.н. А.М.Вавилов, вед. научн. сотр., д.м.н. B.А.Волнухин, ст. научн. сотр., к.м.н. О.Р.Катунина, мл. научн. сотр., к.м.н. О.В.Выборнова, мл. научн. сотр. H.Л.Мурадян, мл. научн. сотр. О. В.Боровая, врач Е. Е.Царегородцева.

Рецензенты: руководитель научного клинического отдела ФГУ УрНИИДВиИ Росздрава, докт. мед. наук, профессор М.М.Кохан; Заместитель директора ФГУ ННИКВИ по науке, канд. мед. наук И. А. Клеменова.

Введение

Медико-социальная значимость ограниченной склеродермии обусловлена увеличением распространённости данного заболевания в последние годы, частой встречаемостью в детском возрасте и среди трудоспособного населения, упорным, хроническим течением. Существующие методы терапии ограниченной склеродермии не всегда эффективны, требуют длительного применения и нередко приводят к развитию побочных реакций.

Учитывая повышенную чувствительность кожи больных дерматозами к различным внешним факторам, актуальным остается поиск лечебных средств, обладающих минимальным количеством побочных реакций. В этой связи применение немедикаментозных, в том числе физиотерапевтических, методов является более предпочтительным, по сравнению с медикаментозными.

Наиболее эффективным физиотерапевтическим методом лечения ограниченной склеродермии является ПУВА-терапия. заключающаяся в сочетанием применении псораленовых фотосенсибилизаторов и длинноволнового ультрафиолетового излучения с длиной волны 320-400 нм. Однако она имеет целый ряд противопоказаний (детский возраст, тяжелые заболевания печени и почек, наличие катаракты) и нередко вызывает различные побочные эффекты (фототоксические реакции, диспепсические явления, фотостарение, рак кожи).

В последнее десятилетие появились зарубежные публикации о возможности лечения заболеваний кожи длинноволновым ультрафиолетовым излучением УФА-1 диапазона, с длиной волны 340-400 нм (Krutmann J. et al., 1992; Kerscher M. et al., 1995; Stege H. et al., 1996; Asawanonda P. et al., 1999; Mahnke N. et al., 2003). По сравнению с общим диапазоном УФА (320-400 нм), УФА-1 излучение более глубоко проникает в кожу (Zanolli М., 2003). В отличие от ПУВА-терапии, УФА-1 терапия не требует использования фотосенсибилизаторов (в связи с чем не вызывает фотосенсибилизации кожи и глаз), обладает меньшим количеством побочных реакций и может применяться в детском возрасте. В России данный метод терапии не разработан.

Показания

Бляшечная (morphea) и линейная (полосовидная) формы ограниченной склеродермии, экстрагенитальный склероатрофический лихен.

Противопоказания

Непереносимость ультрафиолетового излучения, наличие в настоящее время или в прошлом меланомы или рака кожи, предраковые поражения кожи, применение фотосенсибилизирующих средств, альбинизм, пигментная ксеродерма, синдром Горлина, дерматомиозит, трихотиодистрофия, синдром Блюма, синдром наследственного диспластического невуса, синдром Кокейна, порфирии, системная красная волчанка, сильное повреждение солнечными лучами, возраст менее 7 лет, состояния и заболевания, при которых противопоказаны методы физиотерапии.

Материально-техническое обеспечение метода

Ультрафиолетовая кабина «Waldmann UV-7001К» (per. номер 98/647) производства фирмы Herbert Waldmann GmbH & Со (Германия), укомплектованная лампами F85/100W-TL10R, генерирующими излучение в диапазоне волн 350-400 нм с максимумом эмиссии на длине волны 370 нм, а также другая фототерапевтическая аппаратура с аналогичными техническими характеристиками, разрешенная к применению в медицинской практике.

Описание медицинской технологии

Перед назначением лечения для выявления противопоказаний к методу проводят клинико-лабораторное обследование больных: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (с включением показателей функции печени и почек), консультация терапевта, окулиста, эндокринолога, гинеколога. По показаниям рекомендуют обследование у других специалистов.

Облучения начинают с дозы УФА-1 5-20 Дж/кв.см, последующие разовые дозы повышают на 5-15 Дж/кв.см до максимальной разовой дозы 20-40 Дж/кв.см. Процедуры проводят 3-5 раз в неделю. На курс назначают от 25 до 60 процедур. Повторный курс проводят в зависимости от течения заболевания и количества процедур, полученных больным на первом курсе лечения, с интервалом в 3-12 мес. Общая длительность терапии индивидуальна и зависит от возраста пациента, чувствительности его к лечению, а также динамики кожного процесса.

Возможные осложнения при использовании медицинской технологии и способы их устранения

Переносимость УФА-1 терапии обычно хорошая, каких-либо серьёзных побочных эффектов не наблюдается. У некоторых больных возможно возникновение сухости кожи, для уменьшения которой во время курса рекомендуется использовать увлажняющие и смягчающие средства. В единичных случаях может наблюдаться появление пузырей в очагах поражения, разрешающихся после временной отмены процедур. У большинства пациентов к концу курса фототерапии развивается вторичная пигментация кожи, обычно исчезающая спустя несколько месяцев после окончания лечения.

В связи с тем что лампы F85/100W-TL10R наряду с УФА-1 светом генерируют тепловое излучение, некоторые больные во время процедур могут испытывать чувство дискомфорта от небольшого повышения температуры внутри фототерапевтической кабины. Кроме того, часть пациентов могут испытывать неудобства от длительного статического положения в кабине при лечении большими дозами УФА-1 (20-40 Дж/кв.см), экспозиция которых составляет 15-35 минут. В этих случаях облучение целесообразно проводить в несколько приемов с пяти- десятиминутными перерывами для отдыха.

Эффективность использования медицинской технологии


Под клинико-лабораторным наблюдением находились 67 больных ограниченной склеродермией в возрасте от 9 до 73 лет и длительностью заболевания от 1,5 месяца до 42 лет (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных (медианы и квартили)

Клинические показатели
Группы больных
Мед.лечение (n=23)
ПУВА-терапия (n=20)
УФА-1 терапия (n=24)
Возраст (лет)
31 (18; 60)
29 (20; 44)
31 (19; 56)
Пол (муж./жен.)
4/19
3/17
5/19
Формы (Б/Л/САЛ)
19/3/1
16/3/1
20/1/3
Длительность болезни (мес.)
26 (15; 53)
29 (11; 92)
48 (15; 108)
Тип кожи
3 (2; 3)
3 (3; 3)
3 (3; 3)
Длительность лечения (мес.)
9 (7; 14)
6 (5; 8)
3 (2; 4)*
Интенсивность эритемы (баллы)
0,6 (0,2; 1,0)
0,5 (0,4; 0,7)
0,5 (0,2; 1,0)
Интенсивность индурации (баллы)
0,5 (0,2; 1,0)
0,5 (0,2; 0,9)
0,6 (0,2; 1,2)
Площадь индурации (кв.см)
26 (9; 40)
22 (14; 90)
27 (8; 61)

Примечание. Пол указан в абсолютных частотах. Б - бляшечная склеродермия, Л - линейная склеродермия, САЛ - склероатрофический лихен.
*Уровень статистической значимости при сравнении группы УФА-1 терапии с группами медикаментозного лечения и ПУВА-терапии р<0,001 (U-тест Манна-Уитни).


При анализе динамики кожного статуса у больных до и после лечения определяли площадь индурации кожи (в кв.см), а также интенсивность эритемы и индурации кожи в очагах склеродермии, которую выражали в баллах от 0 до 3 (0 баллов соответствовал отсутствию симптома, 1, 2 и 3 балла - минимальной, средней и максимальной выраженности симптома). Для определения эффективности лечения у каждого больного рассчитывали процент уменьшения (ПУ) указанных клинических признаков, после чего по разработанной нами формуле выводили общий процент уменьшения поражения кожи:

ПУэ + (ПУпи + ПУи) : 2
ПУпк = __________________________________________
2

где ПУпк, ПУэ, ПУпи, ПУи - соответственно процент уменьшения поражения кожи, интенсивности эритемы, площади индурации и интенсивности индурации.

Результаты лечения оценивали по количеству больных, достигших клинического выздоровления, значительного улучшения, улучшения или не имевших эффекта. Если ПУпк составлял 95% и более - констатировали клиническое выздоровление, 51-94% - значительное улучшение, 25-50 % - улучшение, менее 25 % - отсутствие эффекта. С целью статистической обработки результаты терапии выражали в виде балла эффективности лечения: 3 балла соответствовало клиническому выздоровлению, 2 - значительному улучшению, 1 - улучшению, 0 - отсутствию эффекта.

Статистический анализ проводили с применением пакета прикладных программ Statistica'99 (StatSoft, США). Параметры распределений признаков в выборках описывали в формате Me;LQ;UQ (медианы и границы интерквартильных отрезков). При сравнении показателей до и после лечения внутри групп использовали критерий Вилкоксона, при сравнении групп друг с другом - критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

УФА-1 терапию получили 24 больных ограниченной склеродермией (5 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 15 до 65 лет с длительностью заболевания от 1,5 месяца до 25 лет. Бляшечная форма склеродермии диагностирована у 20 больных (83%), линейная - у 1 (4%), склероатрофический лихен - у 3 (13%). Процедуры проводили в ультрафиолетовой кабине «Waldmann UV-7001K» с режимом 3-5 раз в неделю. Облучения УФА-1 начинали с дозы 5-20 Дж/кв.см, последующие разовые дозы повышали на 5-15 Дж/кв.см до максимальной разовой дозы 20-40 Дж/кв.см (табл. 2).

Таблица 2. Параметры фототерапии больных (медианы и квартили)

Параметры процедур
Группы больных
ПУВА-терапия (n=20)
УФА-1 терапия (n=24)
Количество процедур
67 (54; 72)
29 (23; 40)*
Начальная доза облучения
0,5 (0,3; 0,5)
5 (5; 10)
Максимальная доза облучения
6,0 (4,8; 6,9)
20 (20; 30)
Курсовая доза облучения
202 (141; 312)
530 (475; 705)

Примечание. *Дозы облучения приведены в Дж/кв.см; р<0,001 (U-тест Манна-Уитни).

Для сравнения двум группам больных проводили медикаментозное лечение или ПУВА-терапию (табл. 1). Медикаментозное лечение получили 23 пациента (4 мужчины, 19 женщин) в возрасте от 9 до 73 лет с д лительностью заболевания от 3 месяцев до 42 лет. Бляшечной формой склеродермии страдали 19 больных (83%), линейной - 3 (13%), склероатрофическим лихеном - 1 (4%).

Из медикаментозных препаратов применяли пенициллин, лидазу, витамин Е, вазоактивные и наружные средства. Пенициллин назначали по 1000000 ЕД в сутки, на курс 20-34 миллиона ЕД, лидазу вводили по 64 УЕ ежедневно или через день, на курс 10-15 инъекций. Витамин Е больные принимали внутрь по 0,2 г 2 раза в сутки, трентал - по 400 мг 2 раза в сутки, ксантинола никотинат - по 0,15 г 3 раза в сутки в течение 1-1,5 месяца. Для наружного лечения применяли гепариновую мазь, 25-50% водный раствор диметилсульфокси да (ДМСО). Все пациенты получали по 2-3 курса указанной терапии с интервалом в 2-3 месяца.

ПУВА-терапия с системным (пероральным) применением фотосенсибилиэатора аммифурина проведена 20 больным (3 мужчинам, 17 женщинам) в возрасте от 18 до 55 лет с длительностью заболевания от 3 месяцев до 19 лет. Бляшечная форма была диагностирована у 16 пациентов (80%), линейная - у 3 (15%), склероатрофический лихен - у 1 (5%). Аммифурин назначали в дозе 0,8 мг/кг массы тела больного, облучения УФА (320-400 нм) проводили в ультрафиолетовой кабине «Waldmann UV-7001K» первые 20-40 сеансов 4 раза в неделю, последующие 15-30 сеансов - 3 раза в неделю, остальные - 2 раза в неделю. Начальная доза ультрафиолетового излучения составляла 0,1-0,5 Дж/кв.см, последующие дозы повышали через каждые 3-8 сеансов на 0,25-0,5 Дж/кв.см до максимального значения 1,2-9,5 Дж/кв.см (табл. 2).

Группа, получавшая УФА-1 терапию, была сопоставима с группами сравнения по полу (р>0,05), возрасту (р>0,05), длительности заболевания (р>0,05), формам заболевания (р>0,05), типам кожи (р>0,05), исходным значениям интенсивности эритемы (р>0,05), интенсивности индурации (р>0,05) и площади индурации (р>0,05), но различалась по длительности лечения (р<0,001, табл. 1).

Анализ полученных данных показал, что УФА-1 терапия оказалась эффективной при всех наблюдавшихся формах заболевания (табл. 3). Клиническое выздоровление достигнуто у 2 пациентов (8,3%), значительное улучшение - у 11 (45,8%), улучшение - у 10 (41,7%); эффект отсутствовал у 1 больного (4,2 %). В процессе УФА-1 терапии все изучавшиеся клинические симптомы ограниченной склеродермии подвергались положительной статистически значимой динамике (для всех показателей р<0,001). Медианы интенсивности эритемы, интенсивности индурации и площади индурации пораженной кожи уменьшились после лечения соответственно на 68%, 50% и 26%.

Таблица 3. Результаты лечения больных

Клинические показатели
Группы больных
Мед.лечение (n=23)
ПУВА-терапия (n=20)
УФА-1 терапия (n=24)
Клиническое выздоровление *
0
1 (5)
2 (8,3)
Значительное улучшение *
4 (17,4)
9 (45)
11 (45,8)
Улучшение *
8 (34,8)
7 (35)
10 (41,7)
Отсутствие эффекта *
11 (47,8)
3 (15)
1 (4,2)
Балл эффективности лечения **
1,0 (0; 1,0)
1,5 (1,0; 2,0)
2,0 (1,0; 2,0)***

Примечание. * Абсолютные частоты, в скобках проценты; ** медианы и квартили; *** уровень статистической значимости при сравнении группы УФА-1 терапии с группами медикаментозного лечения и ПУВА-терапии соответственно р<0,001 и p=0,440 (U-тест Манна-Уитни).

В группе медикаментозного лечения клиническое выздоровление не было достигнуто ни у одного больного. Значительное улучшение констатировано у 4 пациентов (17,4%), улучшение - у 8 (34,8%), эффект отсутствовал у 11 (47,8%). При ПУВА-терапии клиническое выздоровление зарегистрировано у 1 пациента (5%), значительное улучшение - у 9 (45%), улучшение - у 7 (35%), отсутствие эффекта - у 3 (15 %). Балл эффективности лечения в группе УФА-1 терапии статистически значимо превышал таковой в группе медикаментозного лечения (р<0,001), но не отличался от балла эффективности в группе ПУВА-терапии (р=0,440, табл. 3).

УФА-1 терапия в целом хорошо переносилась больными. Во время лечения 3 пациента (13%) отмечали сухость кожи, 1 (4%) - чувство жара. У 1 больной (4%) к концу курса фототерапии появились пузыри в отдельных очагах поражения, которые разрешились после временной отмены процедур. Ни у одного больного в процессе лечения не наблюдалось развития эритемы. При медикаментозном лечении у 9 больных (39%) наблюдали токсико-аллергические реакции, у 8 (35%) - контактный дерматит, у 5 (22%) - диспепсические явления. В процессе ПУВА-терапии у 3 пациентов (15%) отмечали эритему кожи, у 3 (15%) - подногтевые кровоизлияния, у 1 (5%) - тошноту, у 1 (5%) - появление розовых угрей. Общее количество побочных реакций в группах УФА-1 терапии, медикаментозного лечения и ПУВА-терапии равнялось соответственно 5, 22 и 8.

Таким образом, разработанный метод по эффективности превосходил медикаментозное лечение и не отличался от ПУВА-терапии. В то же время длительность лечения и количество побочных реакций при УФА-1 терапии были меньше, чем в группах сравнения. Курсовое количество процедур также оказалось меньше, чем при ПУВА-терапии (табл. 2).

Отдаленные результаты УФА-1 терапии прослежены в течение 1 года у 14 пациентов. В результате проведенных наблюдений установлено, что достигнутый в процессе лечения клинический эффект сохранялся у 11 больных (79%).

У 8 пациентов до и после курса УФА-1 терапии проведены гистологические исследования кожи. Биоптаты кожи до лечения брали из очагов индурации, после лечения - из участков ранее поражённой кожи, расположенных рядом с местом предыдущей биопсии. Обработку гистологических препаратов проводили по стандартной методике, окрашивали гематоксилин-эозином, по Вейгерту (для выявления эластических волокон) и толуидиновым синим (для определения тучных клеток).

До лечения в биоптатах кожи больных эпидермис имел неравномерную толщину с участками атрофии, выявлялись: небольшой гиперкератоз, вакуольная дистрофия и гиперпигментация базальных кератиноцитов, экзоцитоз единичных лимфоцитов в эпидермис. В дерме обнаруживали сглаженность дермальных сосочков, уплотнение коллагеновых волокон с признаками гомогенизации и гиалинизации, интерстициальный отек и периваскулярные инфильтраты, преимущественно лимфо-гистиоцитарного характера, уменьшение общего количества капилляров и атрофию придатков кожи. При дополнительной окраске по Вейгерту отмечали выраженное нарушение структуры эластических волокон в виде их истончения, фрагментации и комкования. Изменения структуры эластических волокон были особенно заметны в местах выраженного уплотнения коллагеновых волокон: в отдельных участках дермы эластические волокна отсутствовали. При окраске толуидиновым синим в инфильтратах обнаруживали умеренное количество тканевых базофилов в фазе дегрануляции.

После лечения наблюдали уменьшение атрофических изменений в эпидермисе с формированием межсосочковых выростов, отсутствие вакуольной дистрофии в базальных кератиноцитах и эпидермального экзоцитоза лимфацитов, частичное восстановление нормальной структуры коллагеновых волокон, уменьшение интенсивности периваскулярных инфильтратов, увеличение количества сосудов и придатков кожи. При окраске по Вейгерту обнаруживали частичное восстановление нормальной структуры эластических волокон, при окраске толуидиновым синим в инфильтратах находили лишь единичные тканевые базофилы.

Таким образом, проведеяные исследования свидетельствуют о высокой эффективности УФА-1 терапии больных ограниченной склеродермией. Разработанный метод по эффективности превосходит медикаментозное лечение и не отличается от ПУВА-терапии. В то же время он более безопасен, поскольку обладает меньшим количеством побочных эффектов. В отличие от ПУВА-терапии, УФА-1 терапия не требует использования фотосенсибилизирующих препаратов, в связи с чем не вызывает фотосенсибилизации кожи и глаз, и может применяться в детском возрасте, а также у больных, имеющих противопоказания к применению псораленовых фотосенсибилизаторов.

Внедрение новой технологии в практику повысит эффективность и увеличит безопасность терапии больных ограничением склеродермией, позволит проводить эффективное лечение заболевания у детей.


Литература:

1. Krutmann J., Czech W., Diepgen Т. et al. High-dose UVA1 therapy in the treatment of patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1992;26: 225-230.
2. Kerscher M, Dirschka T, Volkenandt M. Treatment of localised scleroderma by UVA1 phototherapy. Lancet 1995; 28;346(8983):1166.
3. Stege H, Schopf E, Ruzicka T. Krutmann J. High-dose-UVA1 for urticaria pigmentosa. Lancet 1996;347:64.
4. Asawanonda P, Khoo LS, Fitzpatrick ТВ. Taylor CR. UV-A1 for keloid. Arch Dermatol 1999;135:348-349.
5. Mahnke N., Medve-Koenigs K., Megahed M., Neumann N.J. Medium-dose-UV-A1-Phototherapie. Erfolgreiche Behandlung einer kutanen Sarkoidose. Hautarzt 2003;54:364—366.
6. Zanolli M. The modern paradigm of phototherapy. Clin Dermatol 2003;21:398-406.