На главную страницу ||


В.А.Волнухин, Н.Л.Мурадян, О.В.Выборнова, О.Р.Катунина, О.В.Боровая, А.В.Волков
(Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава; Институт ревматологии РАМН, Москва)


УФА-1 терапия больных ограниченной склеродермией

(опубликовано: Вестник Дерматологии и Венерологии, Москва, "МедиаСфера", 2007 г., №6, стр. 4-8)

Изучена эффективность монотерапии 25 больных ограниченной склеродермией (бляшечной, линейной форм и экстрагенитальным склероатрофическим лихеном) ультрафиолетовым излучением УФА-1 диапазона с длиной волны 340-400 нм. Курс состоял из 25-60 процедур (медиана 28); медианы начальной, максимальной и суммарной доз УФА-1 облучения составили соответственно 5, 20 и 510 Дж/кв.см. Положительный эффект достигнут у 23 (92%) пациентов, клиническое выздоровление и значительное улучшение - у 13 (52%). Группу сравнения составили 23 больных, получавших медикаментозное лечение пенициллином, лидазой, вазоактивными и наружными средствами. Положительный эффект отмечен у 11 (50%) пациентов, значительное улучшение - у 4 (18%). Побочные реакции при УФА-1 и медикаментозной терапии наблюдали соответственно у 7 (28%) и 10 (45%) больных. Исходные значения клинических показателей в группах больных не различались (р>0,05). В то же время в группе УФА-1 терапии длительность лечения была в 4 раза меньше (р<0,001), балл эффективности лечения - в 4 раза выше (р=0,001), а побочные реакции развивались в 1,6 раза реже, чем в группе медикаментозного лечения. Наряду с улучшением клинических симптомов заболевания после курса УФА-1 терапии наблюдали положительную динамику и гистологическую картины кожи.
Ключевые слова: ограниченная склеролермия, УФА-1 терапия, гистологические исследования кожи.


Вопросы терапии ограниченной склеродермии (ОС) окончательно не решены. Используемые в практике методы лечения часто не дают желаемого эффекта, требуют длительного применения и нередко вызывают побочные реакции. В связи с этим остается актуальным поиск лечебных средств, обладающих как высокой эффективностью, так и безопасностью.

Одним из современных эффективных методов лечения ОС является ПУВА-терапия [1-5]. Однако она имеет ряд побочных эффектов (диспепсические явления, фототоксические реакции, длительная фотосенсибилизация глаз и кожи, повышенный риск развития опухолей кожи) и противопоказаний (детский возраст, выраженная дисфункция печени и почек, наличие катаракты). В последние годы зарубежными коллегами получены данные, свидетельствующие о возможности лечения склеротических заболеваний кожи длинноволновым УФ-излучением УФА-1 диапазона с длиной волны 340-400 нм [6-10]. В отличие от ПУВА-терапии УФА-1 терапия не требует использования фотосенсибилизаторов и позволяет воздействовать на более глубокие слои кожи [11]. В отечественной практике этот метод не разработан.

Целью работы явилось изучение эффективности УФА-1 терапии у больных ОС.

Материал и методы

Критериями включения больных в исследование являлись возраст старше 8 лет, наличие типичной картины бляшечной, линейной склеродермии или экстрагенитального склероатрофического лихена, отсутствие противопоказаний к УФ-терапии.

В зависимости от метода лечения больные были разделены на 2 группы. Одна группа получала монотерапию УФА-1 излучением. Процедуры проводили в УФ-кабине Waldmann UV-7001K (Herbert Waldmann GmbH & Co, Германия) с режимом 3-5 раз в неделю. Облучения начинали с дозы 5-10 Дж/кв.см, последующие разовые дозы повышали на 5-10 Дж/кв.см до максимальной разовой дозы 20-40 Дж/кв.см. При наличии сухости кожи использовали смягчающие или увлажняющие средства.

Другая группа пациентов получала медикаментозную терапию, включавшую пенициллин, лидазу, вазоактивные препараты, наружные средства. Пенициллин назначали внутримышечно по 1 000 000 ЕД 2 раза в сутки в курсовой дозе 20 000 000 - 24 000 000 ЕД, лидазу вводили внутримышечно по 32-64 усл. ед. через день, 15 инъекций на курс. Вазоактивные препараты (трентал или ксантинола никотинат) применяли внутрь по 1 таблетке 3 раза в день в течение 1-1,5 мес. Наружно назначали гепариновую мазь, 25-50% водный раствор диметилсульфоксида, кортикостероидные мази. Всего проводили 2-3 курса указанной терапии с интервалом 1,5-2 мес.

При анализе динамики кожного статуса в очагах склеродермии до и после лечения определяли площадь индурации кожи (в кв.см), а также интенсивность эритемы и индурации кожи, которую выражали в баллах от 0 до 3 (0 баллов - отсутствие клинического симптома, 1, 2 и 3 балла - минимальная, средняя и максимальная выраженность симптома). Для определения эффективности лечения у каждого больного рассчитывали процент уменьшения (ПУ) указанных клинических симптомов, после чего по разработанной нами формуле выводили общий процент уменьшения поражения кожи:

ПУэ + (ПУпи + ПУи) : 2
ПУпк = __________________________________________
2

где ПУпк, ПУэ, ПУпи, ПУи - соответственно процент уменьшения поражения кожи, интенсивности эритемы, площади индурации и интенсивности индурации.

Результаты лечения оценивали по числу больных, достигших клинического выздоровления, значительного улучшения, улучшения или не имевших эффекта. Если ПУ^ составлял 95% и более, констатировали клиническое выздоровление, 51-94% - значительное улучшение, 25-50% - улучшение, менее 25% - отсутствие эффекта. С целью статистической обработки результаты терапии выражали в виде балла эффективности лечения: 3 балла - клиническое выздоровление, 2 - значительное улучшение, 1 - улучшение, 0 - отсутствие эффекта.

8 больным до и после курса УФА-1 терапии проведены гистолотические исследования кожи. Образцы кожи брали до лечения из очагов поражения, после лечения - из участков, расположенных рядом с местом предыдущей биопсии. Биоптаты подвергали гистологической проводке по стандартной методике. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по Вейгерту (для выявления эластических волокон) и толуидиновым синим (для определения тучных клеток).

Статистический анализ осуществляли с применением пакета прикладных программ Statistica'99 (StatSoft, США). Параметры распределений признаков в выборках описывали в формате медиан и границ интерквартильного отрезка, качественных номинальных признаков - в виде абсолютных частот и процентов. При сравнении показателей до и после лечения внутри групп использовали критерий Вилкоксона, при сравнении групп друг с другом - критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Под клинико-лабораторным наблюдением находились 52 больных ОС в возрасте от 9 до 76 лет с длительностью заболевания от 1,5 мес до 42 лет. 4 пациента были исключены из исследования, поскольку получали комплексную терапию УФА-1 излучением и медикаментозными средствами, 1 больная самостоятельно прервала лечение. Полностью завершили терапию 47 пациентов.

Клиническая характеристика больных и исходные значения клинических симптомов заболевания представлены в табл. 1. УФА-1 терапия проведена 25 больным: 3 - мужского пола, 22 - женского пола. Бляшечной формой страдали 20 (80%) больных, линейной - 2 (8%), экстрагенитальным склероатрофическим лихе-ном - 3 (12%). На курс больные получали от 19 до 60 процедур (медиана 28). Начальные дозы УФА-1 облучения варьировали от 5 до 20 Дж/кв.см (медиана 5), максимальные дозы - от 20 до 40 Дж/кв.см (медиана 20), суммарные дозы - от 350 до 1939 Дж/кв.см (медиана 515).

Медикаментозное лечение проведено 22 больным: 4 - мужского пола, 18 - женского пола. Бляшечная форма склеродермии наблюдалась у 18 (82%) пациентов, линейная - у 3 (14%), экстрагенитальный склероатрофический лихен - у 1 (4%). При сравнении исходных значений клинических показателей в группах больных статистических различий по полу, возрасту, длительности и формам заболевания, продолжительности последнего рецидива, типам кожи, интенсивности эритемы, интенсивности индурации и площади индурации не выявлено (р>0,05).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных (медианы и квартили)

Клинический показатель
Группа УФА-1 терапии (n=25)
Группа медикаментозного лечения (n=22)
Возраст, годы
30 (19; 37)
32 (18; 60)
Пол (муж/жен)
3/22
4/18
Формы (Б/Л/ЭСАЛ)
20/2/3
18/3/1
Длительность болезни, мес
60 (17; 120)
25 (15; 53)
Длительность рецидива, мес
6 (3; 12)
12 (11; 20)
Тип кожи
3 (2; 3)
3 (2; 3)
Интенсивность эритемы, баллы
0,5 (0,3; 1,0)
0,6 (0,3; 1,0)
Интенсивность индурации, баллы
0,3 (0,1; 1,1)
0,6 (0,2; 1,0)
Площадь индурации, кв.см
20,0 (0; 61,0)
26,7 (8,9; 49,3)

Примечание. Пол и формы указаны в абсолютных частотах. Б - бляшечная склеродермия, Л - линейная склеродермия, ЭСАЛ - экстрагенитальный склероатрофический лихен. Уровень статистической значимости при сравнении групп по клиническим показателям р>0,05 (U-критерий Манна-Уитни).

Анализ полученных результатов показал эффективность УФА-1 терапии при всех наблюдавшихся формах заболевания. Клиническое выздоровление достигнуто у 2 (8%) пациентов, значительное улучшение - у 11 (44%), улучшение - у 10 (40%), эффект отсутствовал у 2 (8%). В процессе лечения статистически значимой динамике подвергались все изучавшиеся клинические симптомы ОС (табл. 2). Медианы интенсивности эритемы, интенсивности индурации и площади индурации пораженной кожи после лечения уменьшились соответственно на 71, 43 и 29%. У некоторых больных после окончания курса фототерапии в течение 3-12 мес наблюдалось дальнейшее улучшение клинических симптомов заболевания.

В группе медикаментозного лечения клиническое выздоровление не было достигнуто ни у одного больного. Значительное улучшение констатировано у 4 (18%) пациентов, улучшение - у 7 (32%), эффект отсутствовал - у 11 (50%). Статистически значимой динамике в процессе лечения подвергалась лишь эритема (см. табл. 2). Медианы интенсивности эритемы, интенсивности индурации и площади индурации пораженной кожи после лечения уменьшились соответственно на 41, 24 и 26%.

При сравнении групп длительность лечения в группе УФА-1 терапии - 2,5 (1,5; 3,5) мес оказалась в 4 раза меньше (р<0,001; U-критерий Манна-Уитни), а балл эффективности лечения - 2,0 (1,0; 2,0) в 4 раза больше (p=0,001), чем в группе медикаментозного лечения - 10 (8;14) мес и 0,5 (0; 1,0) соответственно (медианы и квартили).

Побочные реакции при проведении УФА-1 терапии наблюдали у 7 (28%) пациентов: 4 (16%) отмечали сухость кожи, 1 (4%) - чувство жара, у 1 (4%) зафиксирован эпизод повышения артериального давления, у 1 (4%) появились единичные пузыри в очагах поражения. Ни в одном случае в процессе фототерапии мы не наблюдали развития эритемы. У большинства пациентов к концу курса облучений формировалась фотоиндуцированная пигментация кожи (загар), исчезавшая спустя несколько месяцев после окончания лечения.

Следует заметить, что лампы УФ-кабины Waldmann UV-7001K наряду с УФА-1 излучением генерируют ИК-свет, вызывающий небольшое повышение температуры внутри установки. При длительном статическом положении пациентов во время процедур (экспозиция доз УФА-1, равных 20-40 Дж/кв.см, составляла 15-35 мин) повышенная температура в кабине иногда вызывала у них чувство дискомфорта. В таких случаях облучение больных проводили в несколько приемов с 5-10-минутными перерывами для отдыха.

В процессе медикаментозного лечения побочные реакции наблюдали у 9 (41%) пациентов: у 8 (36%) - токсико-аллергические реакции, у 6 (27%) - контактный дерматит, у 4 (18%) - диспепсические явления.

Отдаленные терапевтические результаты прослежены в течение 1 года в группе УФА-1-терапии у 15 пациентов, в группе медикаментозного лечения - у 11 пациентов. Достигнутое в процессе лечения улучшение сохранялось соответственно у 11 (73%) и 6 (55%).

При гистологическом исследовании биоптатов кожи больных до лечения эпидермис имел неравномерную толщину с участками атрофии, в нем выявляли небольшой гиперкератоз, вакуольную дистрофию базальных кератиноцитов, а также экзоцитоз единичных лимфоцитов в эпидермис (рис. 1а). В дерме обнаруживали сглаженность дермальных сосочков, уплотнение коллагеновых волокон с признаками гомогенизации и гиалинизации, интерстициальный отек и умеренные периваскулярные инфильтраты преимущественно лимфогистиоцитарного характера, уменьшение общего количества капилляров и атрофию придатков кожи. При дополнительной окраске по Вейгерту выявляли выраженное нарушение структуры эластических волокон в виде их истончения, фрагментации и комкования. Изменения структуры эластических волокон были особенно заметны в местах выраженного уплотнения коллагеновых волокон; в отдельных участках они полностью отсутствовали (рис. 2а). При окраске толуидиновым синим в инфильтратах находили умеренное количество тканевых базофилов в фазе дегрануляции. После курса УФА-1 терапии наблюдали уменьшение атрофических изменений в эпидермисе с формированием межсосочковых выростов, отсутствие вакуольной дистрофии в базальных кератиноцитах и эпидермального экзоцитоза лимфоцитов, частичное восстановление нормальной структуры коллагеновых волокон, особенно выраженное в нижележащих отделах дермы, уменьшение периваскулярных инфильтратов, увеличение количества сосудов и придатков кожи (рис. 1б). При окраске по Вейгерту обнаруживали частичное восстановление нормальной структуры эластических волокон (рис. 2б). При окраске толуидиновым синим в инфильтратах находили лишь единичные тканевые базофилы без признаков дегрануляции.

А
Б
Рис. 1. Гистологическая картина пораженной кожи больного бляшечной склеродермией до (А) и после (Б) лечения
А - Эпидермис неравномерной толщины, гиперкератоз с отшелушиванием, дермальные сосочки сглажены. Очаговая вакуольная дистрофия клеток базального слоя, экзоцитоз единичных лимфоцитов. В дерме умеренный интерстициальный отек, периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация, коллагеновые волокна утолщены и уплотнены.

Б - Эпидермис неравномерной толщины, гиперкератоз с отшелушиванием. Гиперпигментация клеток базального слоя. Дермальные сосочки несколько сглажены, коллагеновые волокна имеют нормальную структуру. Вокруг сосудов поверхностного сплетения скудные лимфогистиоцитарные инфильтраты. Окраска гематоксилином и эозином. х100.

А
Б
Рис. 2. Структура эластических волокон пораженной кожи больного бляшечной склеродермией до (А) и после (Б) лечения
А - эластические волокна в верхней половине дермы резко истончены, в нижней половине дермы фрагментированы, имеют вид «пунктирной линии»;

Б - по сравнению с препаратом кожи, взятым до лечения, в верхней половине дермы количество эластических волокон увеличилось. В нижней половине дермы сохраняется умеренная фрагментация эластических волокон. Окраска по Вейгерту. х100.

Таблица 2. Динамика клинических симптомов ОС в процессе лечения (медианы и квартили)

Клинический симптом
До лечения
После лечения
p
Группа УФА-1 терапии (n=25)
Э, баллы
0,5 (0,3; 1,0)
0,1 (0; 0,3)
<0,001
И, баллы
0,3 (0,1; 1,1)
0,2 (0; 0,5)
<0,001
ПИ, кв.см
20,0 (0; 61,0)
13,0 (0; 41,3)
<0,001
Группа медикаментозного лечения (n=22)
Э, баллы
0,6 (0,3; 1,0)
0,4 (0,1; 0,6)
0,020
И, баллы
0,6 (0,2; 1,0)
0,3 (0,2; 0,8)
0,301
ПИ, кв.см
26,7 (8,9; 49,3)
28,5 (5,1; 130,5)
0,087

Примечание. Э — эритема, И — индурация, ПИ — площадь индурации, p — уровень статистической значимости при сравнении показателей до и после лечения по критерию Вилкоксона.

Обсуждение

В 1995 г. М. Kerscher и соавт. [6] впервые описали успешное применение УФА-1 излучения у 10 больных бляшечной склеродермией. Все пациенты ранее получали медикаментозное лечение, эффекта от которого не наблюдалось. После 24 сеансов УФА-1 терапии авторы констатировали значительный регресс клинических симптомов в очагах склеродермии, а также уменьшение толщины дермального коллагена и толщины кожи, по данным гистологического и ультразвукового исследований. В дальнейшем эффективность УФА-1 терапии ОС была подтверждена другими авторами [12-17]. Кроме того, отмечена хорошая переносимость больными нового метода лечения.

В настоящее время нет четких рекомендаций по дозированию УФА-1 облучения у больных склеротическими заболеваниями кожи. В практике используют низкие (10-20 Дж/кв.см), средние (30-50 Дж/кв.см) и высокие (130 Дж/кв.см) разовые дозы. Для лечения ОС в основном применяют низкие дозы облучения [12,14-16]. Однако, по данным некоторых авторов [13, 17], высокие и средние дозы УФА-1 света дают более выраженный клинический эффект по сравнению с низкими дозами.

В литературе отсутствуют данные об отдаленных побочных эффектах УФА-1 терапии. В последние десятилетия установлено, что длительная многокурсовая ПУВА-терапия может способствовать развитию злокачественных опухолей кожи и фотостарения [18-22]. Работ, посвященных изучению риска канцерогенного действия УФА-1 спектра на человека, нам не встретилось. Имеются сведения о способности высоких доз УФА-1 излучения индуцировать развитие карциномы у безволосых Skh-hrl мышей-альбиносов [23]. Дискутируется также возможность возникновения меланомы под действием данного спектра УФ-излучения [24-26]. Тем не менее считается, что риск развития опухолей кожи при УФА-1 терапии меньше, чем при ПУВА-терапии, так как УФА-1 диапазон не включает более канцерогенные волны спектра 320-340 нм.

Механизмы действия УФА-1 терапии малоизучены. Показано, что одним из основных механизмов действия УФА-1 излучения на склеротические изменения кожи является увеличение количества интерстициальной коллагеназы - матричной металлопротеиназы ММР-1, вызывающей деградацию коллагена [13, 27-29]. Противовоспалительные эффекты данного вида фототерапии у больных ОС практически не изучены.

Проведенные нами исследования свидетельствуют о высокой эффективности терапии бляшечной и линейной склеродермии, а также экстрагенитального склероатрофического лихена УФА-1 излучением в разовых дозах 20-40 Дж/кв.см и подтверждают опубликованные ранее данные [12, 14-17]. Положительный терапевтический эффект достигнут нами у 92% больных, клиническое выздоровление и значительное улучшение - у 52% пациентов (в группе медикаментозного лечения - соответственно у 50 и 18%).

Помимо улучшения клинических симптомов заболевания фототерапия приводила к положительной динамике гистологической картины кожи: регрессу атрофии, вакуольной дистрофии базальных кератино-цитов и экзоцитоза лимфоцитов в эпидермисе, частичному восстановлению нормальной структуры коллагеновых и эластических волокон, уменьшению периваскулярных инфильтратов в дерме, что согласуется с данными других авторов [6, 14-16].

Переносимость УФА-1 терапии больными была хорошей: побочные реакции развивались в 1,5 раза реже, чем при использовании медикаментозных средств. Известно, что одним из основных побочных эффектов УФ-терапии (в том числе и ПУВА-терапии) является эритема. В отличие от других методов фототерапии облучения УФА-1 диапазоном в дозах 20-40 Дж/кв.см ни у одного из наблюдавшихся пациентов не вызвали развития эритемы. При изучении отдаленных результатов УФА-1 терапии у 15 больных ухудшение кожного процесса в течение 1 года после окончания лечения отмечено лишь у 4 из них.

Таким образом, данные литературы и полученные нами результаты позволяют рассматривать УФА-1 терапию как метод выбора при лечении больных бляшечной и линейной склеродермией, а также экстрагенитальным склероатрофическим лихеном. Данный вид терапии дает противовоспалительный и антифиброзный эффект, обладает хорошей переносимостью и позволяет исключить лекарственную нагрузку на организм пациента, получаемую при курсовом медикаментозном лечении. Вместе с тем для уточнения оптимальных параметров УФА-1 терапии ОС, а также выяснения механизмов действия и отдаленных побочных эффектов этого вида лечения необходимо проведение дополнительных контролируемых исследований.

Выводы

1. УФА-1 терапия - эффективный метод лечения больных бляшечной и линейной склеродермией, а также экстрагенитальным склероатрофическим лихеном. Под действием УФА-1 излучения в очагах склеродермии регрессии подвергаются как эритема, так и индурация кожи.
2. УФА-1 терапия ОС более эффективна, чем медикаментозное комплексное лечение пенициллином,лидазой, вазоактивными и наружными средствами.
3. Облучения УФА-1 светом положительно влияют на морфологические изменения кожи в очагах склеродермии, приводя к регрессу атрофических изменений, вакуольной дистрофии базальных кератиноцитов и экзоцитоза лимфоцитов в эпидермисе, частичному восстановлению нормальной структуры коллагеновых и эластических волокон, уменьшению периваскулярных инфильтратов, увеличению количества сосудов и придатков кожи в дерме.

Литература:

1. Kerscher M., Meurer M., Sander С. et al. PUVA bath photochemotherapy for localized scleroderma. Evaluation of 17 consecutive patients. Arch Dermatol 1996; 132:11:1280-1282.
2. Morison W.L. Psoralen UVA therapy for linear and generalized morphea. J Am Acad Dermatol 1997;37:4:657-659.
3. Grundmann-Kollmann M., Ochsendorf F., Zollner T.M. et al. PUVA-cream photochemotherapy for the treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 2000;43:4:675-678.
4. de Rie M.A., Bos J.D. Photochemotherapy for systemic and localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 2000;43:725-726.
5. Волнухин В.А., Самсонов В.А., Гребенюк В.Н. и др. Эффективность фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией. Вестн дерматол и венерол 2003;2:9-13.
6. Kerscher M., Dirschka Т., Volkenandt M. Treatment of localised scleroderma by UVA; phototherapy. Lancet 1995;346:28:1166.
7. Asawanonda P., Khoo L.S. W., Fitzpatrick T.B., Taylor C.R. UV-A1 for keloid. Arch Dermatol 1999;135:348-349.
8. von Kobyletzki G., Uhle A., Pieck С. et al. Acrosclerosis in patients with systemic sclerosis responds to low-dose UV-A1 phototherapy. Arch Dermatol 2000;136:2:275-276.
9. Morita A., Kobayashi K., Isomura I. et al. Ultraviolet Al (340-400 nm) phototherapy for scleroderma in systemic sclerosis. J Am Acad Dermatol 2000;43:4:670-674.
10. Janiga J.J., Ward D.H., Lint H.W. UVA-1 as a treatment for scleredema. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:210- 211.
11. Zanolli M. The modern paradigm of phototherapy. Clin Dermatol 2003;21:398-406.
12. Gruss C, Stoecker M., Kobyletzki G. et al. Low dose UVA-1 phototherapy in disabling pansclerotic morphoea of childhood. Br J Dermatol 1997;136:2:293-294.
13. Stege H., Berneburg M., Humke S. et al. High-dose UVA, radiation therapy for localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1997;36:6:Pt 1:938^944.
14. Kerscher M., Volkenandt M., Gruss C. et al. Low-dose UVA1 phototherapy for treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1998;38:1:21-26.
15. Gruss C.J., Kobyletzki G., Behrens-Williams S.C. et al. Effects of low dose ultraviolet A-l phototherapy on morphea. Photoder matol Photoimmunol Photomed 2001;17:149-155.
16. Kreuter A., Gambichler Т., Avermaete A. et al. Low-dose ultraviolet Al pototherapy for extragenital lichen sclerosus: results of a preliminary study, J Am Acad Dermatol 2002;46:251-255.
17. de Rie M.A., Enomoto D.N.H, Vries H.J. C, Bos J.D. Evaluation of medium-dose UVA1 phototherapy in localized scleroderma with the cutometer and fast fourier transform method. Dermatology 2003;207:298-301.
18. Studniberg H.M., Weller P. PUVA, UVB, psoriasis and nonmelanoma skin cancer. J Am Acad Dermatol 1993;29:6:1013-1022.
19. Stern R.S., Nichols K.T., Vakeva L.H. Malignant melanoma in patients treated for psoriasis with methoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation (PUVA). N Engl J Med 1997;336:1041-1045.
20. Lindeluf В., Sigurgeirsson В., Tegner E. et al. PUVA and cancer risk: the Swedish follow-up study. Br J Dermatol 1999; 141:108- 112.
21. Stem R.S., Lunder E.J. Risk of squamous cell carcinoma and methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA): a meta- analysis. Arch Dermatol 1998;134:1582-1585.
22. Stem R.S. Actinic degeneration and pigmentary change in association with psoralen and UVA treatment: a 20-year prospective study. J Am Acad Dermatol 2003;48:l:61-67.
23. Sterenbroigh H. C.J.M., van der Leun J. С Tumorigenesis by a long wavelength UV-A source. Photochem Photobiol 1990;51:325- 330.
24. Setlow R.B., Grist E., Thompson K., Woodhead A.D. Wavelengths effective in induction of malignant melanoma. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:6666-6670.
25. Wang S.Q., Setlow R., Berwick M. et al. Ultraviolet A and melanoma: a review. J Am Acad Dermatol 2001;44:837-846.
26. Wallenfang K., Stadler R. Assoziation zwischen UVAj bzw. Bade-PUVA-Bestrahlung und Melanomentwicklung? Hautarzt 2001;52:705-707.
27. Scharffetter K, Wlaschek M., Hogg A. et. al. UVA irradiation induces collagenase in human dermal fibroblasts in vitro and in vivo. Arch Dermatol Res 1991;283:506-511.
28. Wlaschek M., Heinen G., Poswig A. et al. UVA-induced autocrine stimulation of fibroblast-derived coUagenase/MMP-1 by interrelated loops of interleukin-1 and interleukin-6. Photochem Photobiol 1994;59:5:550-556.
29. Gruss C., Reed J.A., Altmeyer P. et al. Induction of interstitial collagenase (MMP-1) by UVA-1 phototherapy in morphea fibroblasts. Lancet 1997;350:1295-1296.