О.Ю.Олисова, В.В.Владимиров, Н.Н.Лукашева, М.Ю.Пушкина, К.В.Смирнов
Кафедра кожных и венерических болезней (зав. - проф. О.Л.Иванов) ММА им. И. М. Сеченова; ООО "Институт псориаза"
Отдаленные результаты ПУВА-терапии дерматозов (обзор литературы)
(опубликовано: Российский журнал кожных и венерических болезней, Москва, "Медицина", 2005 г., №1, стр. 30-33)
Статья посвящена побочным эффектам ПУВА-терапии. Коротко рассмотрены ранние осложнения. Больше внимания уделено проблеме отдаленных побочных явлений. Проведен анализ 45 источников литературыу и представлены свои наблюдения.
Ключевые слова: ПУВА-терапия, ранние осложнения, отдаленные побочные эффекты
ПУВА (фотохимиотерапия) по-прежнему является одним из наиболее эффективных современных методов лечения целого ряда дерматозов, среди которых лидирует псориаз. Метод прост и удобен для больных, может применяться в амбулаторных условиях, при этом часто отпадает необходимость в мазевой терапии.
ПУВА-терапия основана на применении длинноволновых ультрафиолетовых лучей (УФА 320-400 нм) в сочетании с фотосенсибилизатором. Механизм действия фотохимиотерапии сложный и еще четко не выяснен, но непрекращающиеся исследования в этом направлении позволили выявить тормозящее влияние фотосенсибилизатора и УФА на синтез ДНК в клетках эпидермиса. Считают, что кванты длинноволнового УФ-излучения нарушают целостность нуклеиновых кислот, свободные радикалы которых вступают в ковалентную связь с препаратами псораленового ряда. Образующиеся соединения значительно тормозят репликацию ДНК и, следовательно, пролиферацию эпидермальных клеток. Кроме того, УФ-лучи оказывают влияние на продукцию цитокинов, обладающих иммуносупрессивным действием, экспрессию молекул на клеточной поверхности и индукцию апоптоза клеток, что, возможно, объясняет терапевтический эффект УФ-излучения [4].
В настоящий момент в качестве фотосенсибилизаторов применяются синтетические псоралены (5-метоксипсорален, 8-метоксипсорален, триметилпсорален), которые могут назначаться как перорально, так и наружно (в виде растворов, кремов) за 30 мин - 2 ч до процедуры.
Впечатляющие результаты с применением ПУВА получены не только при лечении псориаза, но и атопического дерматита, красного плоского лишая, витилиго, почесухи, лимфом кожи, парапсориаза, ихтиоза, бляшечной склеродермии, облысения, мастоцитоза, лимфоматоидного папулеза и даже фотодерматозов.
С момента начала использования ПУВА-терапии в дерматологии в литературе публиковались сведения о ее высокой эффективности, простоте и удобстве применения. Однако наряду с описанием достоинств данного метода лечения стали появляться работы и о возникающих побочных явлениях.
По времени возникновения все побочные эффекты можно разделить на ранние и отдаленные. Среди ранних осложнений фотохимиотерапии в основном встречаются побочные явления диспеп тического характера и фототоксические реакции. Диспептические нарушения (тошнота, рвота, боли в правом подреберье и эпигастрии) возникают, по данным разных авторов, в 10-18% наблюдениях как реакция на прием псораленов [3, 6, 12]. Как правило, они кратковременны и хорошо купируются дробным приемом препарата, либо смешиванием псоралена с молоком, или проходят самостоятельно.
Фототоксические реакции в виде фотодерматита - от эритемы до пузырей и кожного зуда - развиваются в 1-22% случаев при неправильном подборе индивидуальной дозы и экспозиции УФ-облучения, а также тогда, когда не учитывается тип кожи [2, 5, 6, 9, 12, 14, 29]. Фототоксическая эритема не развивается, если больному правильно подобрана дозировка УФА с учетом типа кожи и строго учитывается экспозиция.
Иногда наблюдаются такие побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, как головная боль, головокружение, слабость и тахикардия [4, 5, 7, 8, 10]. К редко встречающимся осложнениям (единичные случаи) можно отнести появление пузырьковых высыпаний, гипертрихоз [6, 14, 36], пустулизацию, аллергические реакции в виде крапивницы и отека Квинке [7]. В одном наблюдении описано развитие генерализованного буллезного пемфигоида [20].
Ранние осложнения возникают непосредственно в ходе ПУВА-терапии, поэтому, как правило, они хорошо известны и обычно легко устраняются путем коррекции лечения. Дерматологов, занимающихся ПУВА-лечением, прежде всего интересует проблема потенциальных отдаленных эффектов, так как риск их развития все еще не достаточно определен. К отдаленным побочным эффектам относят актинический кератоз, развитие стойких пигментационных изменений кожи (стойкая крапчатая пигментация), повреждение глаз (катаракта) и возможность развития злокачественных новообразований кожи.
В результате длительного воздействия УФ-света следует ожидать развитие дегенеративных процессов и преждевременного старения кожи. Прежде всего страдают открытые участки кожных покровов, которые подвержены также хроническому воздействию естественного УФ-облучения. Описываемые в литературе случаи актинического кератоза связаны с процессом фотостарения кожи, что выражается в преждевременном появлении сморщивания, сухости и истончении кожи, появлении телеангиэктазий, гипер- и гипопигментных пятен, очагов гиперкератоза и усилении кожного рисунка на ягодицах и тыльной поверхности рук [27, 38, 40]. По наблюдениям A. Eskelinen и соавт. (1985), актинический кератоз развивается в 1,8% случаев [23]. Тайские исследователи P. Gritiyarangsan, J. Sindhavananda и др. (1995) описывают случаи развития ПУВА-кератоза у пациентов на закрытых участках тела [24].
Принимая во внимание тот факт, что свободные радикалы играют одну из ключевых ролей в процессе фотостарения, проведение ПУВА необходимо сочетать с приемом антиоксидантов (витаминов А, Е, С). Интересен опыт коллег из Донецкого медицинского института, которые предлагают при проведении ПУВА использовать антиоксиданты (витамины А и Е) в сочетании с 0,5% раствором сульфата цинка. Такой антиоксидантно-мембраностабилизирующий состав позволяет снизить повреждающее действие фотоокислительных реакций псораленов и уменьшить количество облучений во время курса ПУВА. Кроме того, для предотвращения процессов фотостарения на участки кожи с хроническим повреждением солнечным светом (лицо, шея, уши, тыльная поверхность кистей) больные, получающие фотохимиотерапию, должны наносить фотозащитные средства.
В результате длительного воздействия УФ-излучения могут развиться стойкие пигментационные изменения, получившие название стойкой крапчатой пигментации. Некоторые авторы называют их ПУВА-веснушками. Частота развития пигментационных изменений различна и, по данным разных авторов, составляет 6-46% [16, 22, 23]. По мнению L. Lever и P. Farr, отсутствие ПУВА-веснушек может быть положительным признаком невысокого риска злокачественности ПУВА [33]. По нашим наблюдениям, только у 2,9% больных, получивших более 500 Дж/см2, наблюдалась стойкая крапчатая пигментация, однако этим больным мы рекомендовали в дальнейшем отказаться от проведения ПУВА.
Как оказалось, повреждающее действие фотохимиотерапия может оказывать не только на кожу, но и на глаза. Так, если S. Lerman и соавт. (1982) и G. Lafond и соавт. (1984) публикуют лишь факты возникновения катаракты у пациентов, получавших ПУВА-терапию [30, 32], то R. Boukes и соавт. (1985) пишут о доказанном развитии катаракты в связи с фотохимиотерапией [18].
Как правило, возникновение катаракты у тех, кто не пользуется солнцезащитными очками во время процедур ПУВА-терапии и в течение 24 ч после ее окончания, объясняется накоплением фото-сенсибилизатора в хрусталике глаза и проявлением его токсического действия совместно с УФА-лучами солнечного света. Поэтому пациентам, получающим ПУВА-терапию, необходимо рекомендовать продолжительное использование средств защиты для глаз, ношение солнцезащитных очков, а также проходить регулярные офтальмологические осмотры для выявления ранних признаков поражения хрусталика [45].
Более легким осложнением со стороны органов зрения является развитие фотокератоконъюнктивита, манифестация которого включает фотофобию, конъюнктивит, кератит, синдром сухости глаза [17, 21]. Дерматологи, которые назначают ПУВА-терапию, должны знать и эти симптомы.
Длительное время дискутируется вопрос о возможном канцерогенном действии ПУВА-терапии. Встречаемые в зарубежной литературе данные неоднозначны, и мнения исследователей по этому поводу расходятся.
Одни авторы считают, что канцерогенный риск существует, и приводят в качестве доказательства увеличение числа пациентов с раком кожи, получавших лечение методом ПУВА, по сравнению с общей популяцией [33, 34, 39, 41-43]. Эти авторы полагают, что при применении ПУВА значительно увеличивается риск развития плоскоклеточных карцином и базалиом кожи. У мужчин особенно частой локализацией является область гениталий. В указанных сообщениях говорится о дозозависимом увеличении заболеваемости вышеперечисленными опухолями среди пациентов, леченных ПУВА. По данным 6-летнего изучения 1380 больных, получавших ПУВА-терапию по поводу псориаза, риск развития плоскоклеточной карциномы в 12,8 раза выше у подвергшихся воздействию высоких доз УФА, нежели у тех, кто получал низкие дозы [39].
Другим исследователям не удалось установить четкой связи между экспозицией ПУВА и развитием опухолей. Они утверждают, что риск развития, в частности, плоскоклеточной карциномы сводится к минимуму при внимательном отборе пациентов, ограничении общей дозы и частоты облучения или комбинации ПУВА с другими методами [25, 26, 37].
A. Lassus и соавт. (1981), Т. Henseler и соавт. (1987), W. Torinuki, Н. Tagami (1988), М. Brassinne, В. Richert (1992), L. Lever, P. Farr (1994), P. Gritiyarangsan и соавт. (1995) считают, что фотохимиотерапия не обладает самостоятельным канцерогенным действием. Появление рака кожи у больных, получавших ПУВА, они объясняют наличием в анамнезе у тех одного или нескольких факторов, которые могли спровоцировать появление опухолей (лечение трехвалентным мышьяком, ионизирующим облучением, цитостатиками, дегтем) [19, 28, 31, 44]. К. Momtaz, Т. Fitzpatrick (1998) пишут о том, что фактическим риском применения ПУВА в их наблюдениях явилось только развитие плоскоклеточной карциномы, однако этот риск был небольшим за двумя исключениями: предшествующее лечение неорганическим трехвалентным мышьяком и пациенты с упорным течением псориаза, которые нуждались в постоянном лечении на протяжении многих лет высокими дозами УФА [35].
Таким образом, исследователи до сих пор не пришли к общему мнению: выступает ли ПУВА как независимый канцероген (в таком случае, какую кумулятивную дозу УФ-излучения можно считать канцерогенной?) или же выполняет всего лишь роль индуктора при уже начавшемся процессе канцерогенеза.
В России проблеме отдаленных побочных явлений ПУВА-терапии уделено мало внимания, в отечественной литературе встречаются лишь единичные публикации по данной теме [1, 8, 10, 15].
Литература:
1. Аковбян В. А. // Вестн. дерматол. - 1987. - № 7. - С. 40-42.
2. Аковбян В. A. 11 Вопросы патогенеза и терапии кожных и венерических заболеваний. - Ташкент, 1989. - С. 17-19.
3. Бабаянц Р. С., Владимиров В. В., Куликова Е. П., Панич- кина Г. С. II Вестн. дерматол. - 1980. - № 10. - С. 4-7.
4. Владимиров В. В. // Les Nouvelles Esthetique. Русское изда-ние. - М., 2003. - Т. 2. - С. 90-96.
5. Довжанский С. И., Шерстнева В. Н. // Вестн. дерматол. - 1983. - № 2. - С. 11-14.
6. Каламкарян А. А., Марзеева Г. И., Кирсанова М. М. // Вестн. дерматол. - 1981. - № 12. - С. 11-16.
7. Комов О. П., Политое В. Ф., Салук Ю. В.} Пыжик И. М. // Здравоохр. Белоруссии. - 1985. - № 2. - С. 56-58.
8. Молочков В. А., Кунцевич Ж. С. // Клин, дерматол. и вене- рол. - 2003. - № 4. - С. 20-21.
9. Нуреев Г. Г., Марачковская В. П., Шайхразиева В. П., Ма-карова Т. В. 11 Казан, мед. журн. - 1985. - Т. 66, № 4. - С. 287-289.
10. Олисова О. Ю., Пестерева Е. П., Атъкова Е. О. // Тезисы докладов к 70-летию дерматовенерологической службы Тульской области. - Тула, 1993. - С. 10.
11. Олисова О. К)., Смирнов К // Рос. журн. кож. и вен. бол. - 2001. - № 6. - С. 71.
12. Русак Ю. Э., Акимочкина Р. Г., Дербинская Г. М. и др. // Вестн. дерматол. - 1986. - № 10. - С. 53-56.
13. Скрипкин Ю. К, Уджуху В. Ю., Короткий Н. Г. и др. // Вестн. дерматол. - 1983. - № 2. - С. 8-11.
14. Скрипкин Ю. К, Уджуху В. Ю., Короткий Н. Г. и др. // Вестн. дерматол. - 1984. - № 12. - С. 4-6.
15. Хапилова В. П., Трофимова Л. Я., Большакова Г. М. // Вестн. дерматол. - 1990. - № 5. - С. 12-13.
16. Abdullah A. N., Keczkes К. // Clin. Exp. Dermatol. - 1989. - Vol. 14, N 6. - P. 421-424.
17. Bachman H. A. // Am. J. Optom. Physiol. Opt. - 1982. - Vol. 59, N 1. - P. 86-89.
18. Boukes R. J., van BalenA. T, Bruynzeel D. P. // Doc. Ophthal-mol. - 1985. - Vol. 59, N 1. - P. 11-19.
19. Brassinne М., Richert В. // Dermatology. - 1992. - Vol. 185, N 4. - P. 316-318.
20. Brun P., Baran R. // Ann. Dermatol. Venereol. - 1982. - Vol. 109, N 5. - P. 461-468.
21. Calzavara-Pinton P. G., Carlino A., Manfredi E. et al. // Acta Dermato-Venereol. (Stockh.). - 1994. - Suppl. 186. - P. 164-165.
22. Cox N. H., Jones S. K., Downey D. J. et al. // Br. J. Dermatol. - 1987. - Vol. 116, N 2. - P. 145-152.
23. Eskelinen A., Halme K., Lassus A., Idanpaan-Heikkila J. // Pho-todermatology. - 1985. - Vol. 2, N 1. - P. 10-14.
24. Gritiyarangsan P., Sindhavananda JRungrairatanaroj P., Kul- lavanijaya P. // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. - 1995. - Vol. 11, N 4. - P. 174-177.
25. Gupta A. K., Anderson T. F. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1987. - Vol. 17, N 5, Pt 1. - P. 703-734.
26. Harnes D. K., Thune P. // Tidsskr Norske Laegeforen. - 1993. - Vol. 113, N 2. - P. 200-201.
27. Harrist T. J., Pathak M. A., Mosher D. B., Fitzpatrick Т. B. // Natl. Cancer Inst. Monogr. - 1984. - Vol. 66. - P. 191-196.
28. Henseler Т., Christophers E., Honigsmann H., Wolff K. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1987. - Vol. 16, N 1, Pt 1. - P. 108-116.
29. Kanerva L., Niemi К. М., Lassus A. //J. Cutan. Pathol. - 1981. - Vol. 8, N 3. - P. 199-213.
30. Lafond G., Roy P. E., Grenier R. // Can. J. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 19, N 4. - P. 173-175.
31. Lassus A., Reunala Т., Idanpaa-Heikkila J. et al. // Acta Dermato-Venereol. (Stockh.). - 1981. - Vol. 61, N 2. - P. 141 - 145.
32. Lerman S., Megaw J., Gardner K. // Invest. Ophthalmol. - 1982. - Vol. 23, N 6. - P. 801-804.
33. Lever L. R., Farr P. M. // Br. J. Dermatol. - 1994. - Vol. 131, N 2. - P. 215-219.
34. Lindelof B., Sigurgeirsson B., Tegner E. et al. // Lancet. - 1991. - Vol. 338, N 8759. - P. 91-93.
35. Momtaz K., Fitzpatrick Т. B. // Dermatol. Clin. - 1998. - Vol. 16, N 2. - P. 227-234.
36. Rampen F. H. // Br. J. Dermatol. - 1983. - Vol. 109, N 6. - P. 657-660.
37. Roenigk H. H., Caro W. A. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1981. - Vol. 4, N 3. - P. 319-324.
38. Sator P. G., Schmidt J. B., Homigsmann H. // Br. J. Dermatol. - 2002. - Vol. 147, N 2. - P. 291-298.
39. Stern R. S., Laird N., Melski J. et al. // N. Engl. J. Med. - 1984. - Vol. 310, N 18. - P. 1156-1161.
40. Stern R. S., Parrish J. A., Fitzpatrick Т. B., Bleich H. L. // Invest. Dermatol. - 1985. - Vol. 84, N 2. - P. 135-138.
41. Stern R. S., Lange R. J. // Invest. Dermatol. - 1988. - Vol. 91, N 2. - P. 120-124.
42. Stem R. S. // Blood Cells. - 1992. - Vol. 18, N 1: 91-97; discus. 98-99.
43. Stern R. S., Bagheri S., Nichols K. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2002. - Vol. 47, N 1. - P. 33-39.
44. Torinuki W., Tagami H. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1988. - Vol. 18, N 6. - P. 1278-1281.
45. Woo T. Y., WongR. C., WongJ. M//Arch. Dermatol. - 1985. - Vol. 121, N 10. - P. 1307-1308.