Фототерапия.ru - Всё о фототерапии и оборудовании для неё

Ограниченная и системная склеродермия, а также большинство склеродермоподобных заболеваний характеризуются хроническими воспалительно-склеротическими изменениями кожи, развивающимися в результате иммунного воспаления, сосудистых расстройств и отложения в дерме и подлежащих тканях коллагена и других компонентов соединительной ткани. Нередко при этих заболеваниях наблюдаются тяжелые поражения в виде уплотнения и/или атрофии подлежащих тканей, формирования контрактур, деформаций скелета и косметических дефектов, доставляющие больным значительные физические страдания и психологические проблемы.

Лечение склеродермии и других состояний, сопровождающихся склерозом кожи, представляет собой трудную задачу. Многие из существующих лечебных средств часто оказываются неэффективными или вызывают серьезные побочные реакции. Сложность проблемы наглядно демонстрируют результаты предпринятых в последние десятилетия контролируемых (с двойным слепым плацебо-контролем) исследований по оценке эффективности потенциальных средств лечения склеродермии (табл. 1). В результате проведенных исследований установлено, что почти все изученные препараты были неэффективны или оказывали слабое действие. Например, мультицентровое рандомизированное исследование с двойным слепым плацебо-контролем эффективности применения у больных системной склеродермией (СС) широко известного антифиброзного средства пеницилламина не выявило у него дозозависимого эффекта. При лечении высокими (750-1000 мг/сут.) и низкими (125 мг через день) дозами препарата различий в динамике кожных проявлений не наблюдалось [7]. Представленные в табл. 1 данные касаются в основном СС. Тем не менее, учитывая сходство патогенетических механизмов развития склероза, а также морфологических нарушений в коже, можно утверждать, что полученные результаты в определенной степени имеют значение для ограниченной склеродермии (ОС) и других склеродермоподобных заболеваний.

Таблица 1. Результаты контролируемых исследований потенциальных средств лечения склеродермии

Лечебное средство	Дизайн исследования	Число больных	Эффект	Источник литературы
Хлорамбуцил	Р, ДСПК	64	НЭ	[1]
5-флуороурацил	Р, ДСПК, МЦ	20	слабый	[2]
Интерферон-гамма	МЦ	24	слабый	[3]
Интерферон-гамма	Р, МЦ	44	слабый	[4]
Илопрост (per os)	ДСПК, МЦ	308	НЭ	[5]
Интерферон-альфа	Р, ДСПК	35	НЭ	[6]
Пеницилламин	Р, ДСПК, МЦ	134	ДН	[7]
Кальципотриол	ДСПК	27	НЭ	[8]
Релаксин	Р, ДСПК, МЦ	68	НЭ	[9]

Примечание. Р — рандомизированное; ДСПК — двойное слепое плацебо контролируемое; МЦ — мультицентровое: НЭ — не эффективен; ДН — эффект дозонезависимый.

В последние годы накапливается всё больше сведений об успешном применении в лечении больных склеродермией и склеродермопОдобными заболеваниями кожи фотохимиотерапии (ФХТ), основанной на сочетанном использовании фотосенсибилизаторов группы псораленов и УФ-излучения длинноволнового диапазона (УФА, 320-400 нм). Учитывая, что в отечественной литературе вопросы фототерапии состояний, сопровождающихся склерозом кожи, освещены недостаточно, в настоящей работе представлен анализ доступных нам данных литературы по применению ФХТ у больных ОС и СС, а также некоторыми другими склеродермоподобными заболеваниями кожи.

Фотохимиотерапия с наружным применением фотосенсибилизаторов

В 1994 г. М. Kerscher и соавт. сообщили об успешном применении ПУВА-ванн (разновидность ФХТ, при которой псораленовые фотосенсибилизаторы назначают в виде ванн) при ОС [10]. Авторы наблюдали 2 пациентов, страдавших прогрессирующей склеродермией, резистентной к лечению пенициллином, кортикостероидами и другими противовоспалительными средствами. После проведения 20 сеансов ПУВА-ванн у обоих больных значительно уменьшилась плотность очагов поражения, улучшилась подвижность суставов. После 30 процедур очаги склеродермии практически полностью регрессировали (табл. 2). Разрешение склероза кожи было подтверждено гистологическими и ультразвуковыми исследованиями. Спустя 2 года эти же авторы опубликовали результаты лечения ПУВА-ваннами 17 больных в возрасте от 9 до 72 лет с бляшечной, линейной и подкожной (глубокой) формами ОС, со средней продолжительностью заболевания 7,2 года [11]. Пациентам было проведено от 25 до 35 процедур со средней суммарной дозой УФА 41,5 Дж/кв.см. Указанная терапия в течение 3 мес. привела к разрешению или значительному уменьшению индурации кожи у 13 из 17 наблюдавшихся пациентов (как при бляшечной, так и при линейной склеродермии). У большинства больных достигнутый эффект оставался стойким в течение 1 года. Имеется сообщение о практически полном разрешении в процессе лечения ПУВА-ваннами очагов склероатрофического лихена [12]. Описан положительный эффект применения ПУВА-ванн у больного пансклеротической склеродермией, проявившийся стабилизацией патологического процесса в течение 1,5 года [13].

Таблица 2. Результаты лечения больных склеродермией и склеродермоподобными заболеваниями методом ФХТ с наружным применением фотосенсибилизаторов

	Эффект
Нозологическая форма	n	НЭ	У	ЗУ	КР	Источник литературы
Ограниченная склеродермия
Бляшечная и линейная склеродермия	2	-	-	2	-	[10]
Бляшечная, линейная и глубокая склеродермия	17	1	3	11	2	[11]
Генерализованная склеродермия	1	-	-	1	-	[14]
Склероатрофический лихен	1	-	-	1	-	[12]
Бляшечная склеродермия	1	-	-	-	1	[15]
Пансклеротическая склеродермия	1	-	1	-	-	[13]
Бляшечная склеродермия	4	-	-	4	-	[16]
Бляшечная склеродермия	7	-	-	3	4	[17]
Бляшечная и линейная склеродермия	10	2	3	4	1	[18]
Системная склеродермия
Диффузная склеродермия	1	-	-	1	-	[19]
Диффузная склеродермия	3	-	-	3	-	[14]
Склеродермоподобные заболевания
Склередема	3	-	-	3	-	[20]
Склередема	1	-	-	1	-	[21]
Эозинофильный фасциит	1	-	-	-	1	[24]
ХБТПХ	2	-	-	2	-	[22]
ХБТПХ	2	-	-	1	1	[23]

Примечание. Здесь и в табл. 3 и 4: n — количество наблюдавшихся больных, НЭ - нет эффекта, У - улучшение, ЗУ - значительное улучшение и КР - клиническая ремиссия; ХБТПХ - склеродермоподобная форма хронической болезни «трансплантат против хозяина».

Японские авторы наблюдали благоприятное действие ФХТ у 65-летней больной генерализованной склеродермией при использовании в качестве фотосенсибилизатора 0,3% спиртового раствора 8-метоксипсоралена [14]. После лечения у больной уменьшилась индурация кожи, увеличились движения в суставах. К. Yamaguchi и соавт. также описали случай успешного лечения ОС методом локальной ФХТ с наружным применением фотосенсибилизатора [15]. После курса облучений наступило явное улучшение клинической картины заболевания и полное разрешение индурации в очаге склеродермии. В течение последующих 20 мес. рецидива заболевания не отмечалось, и больная не нуждалась в дополнительном лечении.

Хороший эффект ФХГ обнаружен при использовании псораленового фотосенсибилизатора 8-метоксипсоралена в форме крема [16]. В исследовании С.И. Довжанского и соавт. ФХГ 7 больных ОС с применением крема, содержащего 8-метоксипсорален, позволила достичь разрешения очагов поражения у 4 из 7 пациентов с ОС и значительного улучшения - у 3 больных [17].

В.А. Волнухин и соавт. использовали для локальной ФХТ 0,3 % спиртовой раствор фотосенсибилизирующего препарата аммифурин, представляющего собой смесь трех фурокумаринов: изопимпинеллина, бергаптена и ксантотоксина [18]. При монотерапии 10 больных бляшечной и линейной склеродермией положительный эффект достигнут у 8 (80%) пациентов, значительное улучшение и клиническая ремиссия - у 5 (50%). Положительная динамика клинической картины наблюдалась в том числе в случаях торпидного течения заболевания и резистентности к ранее проводившемуся медикаментозному лечению.

A. Morita и соавт. отметили хороший результат при локальной ФХГ у больной СС [19]. В тех участках, на которые наносился 0,1% раствор 8-метоксипсоралена, наблюдалось значительное уменьшение индурации кожи, в то время как в участках, подвергавшихся воздействию только УФА (без нанесения фотосенсибилизатора), изменений кожи не выявлялось. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что улучшение клинической картины у наблюдавшейся пациентки было обусловлено не спонтанной ремиссией заболевания, а лечебным действием ФХГ. В другой работе констатировано благоприятное действие ФХТ с наружным применением 8-метоксипсоралена у 3 больных СС [14]. В процессе лечения у них уменьшился индекс склерозирования кожи, увеличилась амплитуда движений в суставах.

Положительные результаты ФХТ получены у больных склередемой Бушке. Н. С. Hager и соавт. опубликовали данные об успешном лечении 3 больных склередемой Бушке методом ПУВА-ванн (медиана количества процедур - 59, кумулятивной дозы УФА - 245,7 Дж/кв.см) [20]. После лечения у всех 3 больных достигнуто значительное улучшение, выражавшееся в уменьшении индурации кожи и улучшении движений в конечностях. Ультрасонографические исследования показали уменьшение как толщины, так и плотности кожи. Аналогичный результат получен у 62-летнего больного склередемой Бушке с продолжительностью заболевания 10 лет и упорным течением процесса после проведения 35 процедур ФХТ с применением крема, содержащего 8-метоксипсорален [21]. Значительное улучшение клинических симптомов заболевания после лечения было подтверждено результатами гистологических и ультразвуковых исследований кожи.

Весьма эффективным оказалось лечение методом ПУВА-ванн больных склеродермоподобной формой хронической болезни «трансплантат против хозяина» (ХБТПХ). S. Bonanomi и соавт. наблюдали 2 детей в возрасте 8 и 14 лет, у которых имелись поражения кожи по типу плоского лишая и склеродермии [22]. После проведения соответственно 62 и 70 процедур ПУВА-ванн у обоих больных отмечено значительное улучшение кожного процесса и состояния очагов поражения на слизистой рта. В другой публикации при лечении ПУВА-ваннами 2 больных с аналогичной формой ХБТПХ после проведения соответственно 25 и 34 процедур у одного пациента было констатировано значительное улучшение, у второго - клиническая ремиссия [23]. Улучшение кожного статуса было подтверждено положительной динамикой ультразвуковой картины кожи.

R. Schiener и соавт. достигли отличного эффекта от применения ПУВА-ванн у больного эозинофильным фасциитом [24]. После проведения 50 процедур с кумулятивной дозой 102,1 Дж/кв.см индурация кожи полностью разрешилась, что было подтверждено при ультразвуковом сканировании.

Фотохимиотерапия с внутренним применением фотосенсибилизаторов

К. Scharffetter-Kochanek и соавт. отметили благоприятный эффект ФХГ с пероральным применением фотосенсибилизатора у 8-летней больной, страдавшей в течение 4 лет инвалидизирующей пансклеротической ОС (табл. 3) [25]. Заболевание характеризовалось быстрым прогрессированием склероза кожи и формированием язвенных дефектов и контрактур суставов. Предшествующая терапия глюкокортикостероидами, цефтриаксоном, интерфероному и пентоксифиллином оказалась неэффективной. ФХТ проводили с использованием внутрь 15 мг 8-метоксипсоралена (начальная доза УФА 0,5 Дж/кв.см, максимальная 1,8 Дж/кв.см). После 68 сеансов ФХТ у больной значительно уменьшился склероз кожи (общий кожный счет снизился на 71%), эпителизировались язвенные дефекты, улучшилась подвижность суставов. Побочных реакций во время лечения не отмечено. В течение последующих 14 мес. рецидива заболевания не наблюдалось. В другом наблюдении 7-летней больной пансклеротической склеродермией после проведения 40 процедур ФХТ в комбинации с лечением пеницилламином улучшения клинической картины заболевания не зарегистрировано [26].

Таблица 2. Результаты лечения больных склеродермией и склеродермоподобными заболеваниями методом ФХТ с внутренним применением фотосенсибилизаторов

	Эффект
Нозологическая форма	n	НЭ	У	ЗУ	КР	Источник литературы
Ограниченная склеродермия
Пансклеротическая склеродермия	1	-	-	1	-	[25]
Линейная и генерализованнаяя склеродермия	4	-	-	4	-	[27]
Пансклеротическая склеродермия	1	1	-	-	-	[26]
Бляшечная склеродермия	1	-	-	-	1	[29]
Бляшечная и линейная склеродермия	13	1	3	6	3	[18]
Системная склеродермия
Не указана	4	4	-	-	-	[30]
Келоидоподобные узелки	1	1	-	-	-	[28]
Склеродермоподобные заболевания
Склеромикседема	1	-	-	1	-	[35]
ХБТПХ	1	1	-	-	-	[31]
ХБТПХ	1	-	1	-	-	[33]
ХБТПХ	1	1	-	-	-	[32]
ХБТПХ	1	-	-	-	1	[34]

W. Morison при проведении ФХТ с пероральным применением метоксалена (оксорален-ультра 0,4 мг/кг) 4 больным бляшечной и линейной склеродермией наблюдал улучшение кожного процесса уже после 10-23 процедур, выраженный эффект - после 44-88 процедур [27]. Автор подчеркивает, что ФХТ у больных склеродермией должна начинаться как можно раньше, поскольку особенно эффективно действует на ранние проявления заболевания, в то время как на рубцовые изменения и атрофию не влияет. Эти наблюдения согласуются с данными Т. Ling и соавт., согласно которым ФХТ у больной СС не оказала положительного действия на келоидоподобные поражения кожи [28].

Другой группой авторов установлена способность пероральной ФХТ не только прерывать прогрессирование заболевания, но и приводить к полному разрешению склеротического процесса [29]. В работе В.А. Волнухина и соавт. после ФХТ 13 больных бляшечной и линейной склеродермией положительный эффект наблюдался у 12 (92%) пациентов, выраженный терапевтический эффект (значительное улучшение и клиническая ремиссия) - у 9 (69 %) [18]. Средний балл эффективности лечения в группе ФХГ оказался в 2,4 раза выше, чем в группе сравнения, получавшей медикаментозные средства. После курса ФХТ в очагах склеродермии отмечалось статистически значимое уменьшение интенсивности эритемы и индурации, площади индурации, повышение индекса подвижности пораженной кожи. Австрийские авторы опубликовали результаты ФХГ, проведенной 4 больным СС [30]. После курса облучений с пероральным применением фотосенсибилизатора оксоралена (8-метоксипсоралена) у 3 из них отмечалось улучшение субъективных ощущений, у 1 - стабилизация состояния, хотя клинические симптомы заболевания значительной динамике не подвергались.

Каких-либо серьезных побочных реакций или развития перекрестных коллагеновых заболеваний при ФХТ больных склеродермией не наблюдалось [18,25,27,29].

Имеется несколько публикаций, посвященных ФХТ больных склеродермоподобной формой ХБТПХ. В двух работах при лечении 2 больных с применением внутрь фотосенсибилизатора 8-метоксипсоралена в дозе 0,6 мг/кг эффекта не наблюдалось [31,32]. В двух других исследованиях при лечении 2 больных у одного из них отмечалось улучшение [33], у другого - клиническая ремиссия [34]. Представляет интерес наблюдение P. Farr, F. Ive, описавших случай успешного применения ФХТ у больной скле- ромикседемой (микседематозным лихеном) [35]. Спустя 2 мес. от начала лечения авторы отмечали уменьшение толщины кожи в очагах поражения; после 4 месяцев ФХТ (общая доза УФА 160 Дж/кв.см) полностью разрешились папулезные высыпания.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотоферез)

В литературе имеется ряд публикаций, посвященных применению при склеродермии экстракорпоральной ФХТ (ЭФХТ) (табл. 4). Данный вариант ФХТ, именуемый также фотоферезом, представляет собой облучение УФА лейкоцитов больного после предварительного приёма псораленовых фотосенсибилизаторов с последующей реинфузией ему облученной лейкомассы. Данные о применении ЭФХТ при ОС представлены в единичных публикациях. В. Cribier и соавт., проводя в течение 3 мес. ЭФХТ двум больным ОС, у одного из них отмечали уменьшение индурации кожи и количества очагов поражения, у второго пациента с генерализованной бляшечной склеродермией эффекта от лечения не наблюдали [36]. Отечественными дерматологами получены хорошие результаты при ЭФХТ больной линейной склеродермией с признаками системности [37].

Таблица 4. Результаты лечения больных склеродермией и склеродермоподобными заболеваниями методом ЭФХТ

	Эффект
Нозологическая форма	n	НЭ	У	ЗУ	КР	Источник литературы
Ограниченная склеродермия
Линейная и генерализованная склеродермия	2	1	-	1	-	[36]
Линейная склеродермия	1	-	-	1	-	[37]
Системная склеродермия
Не указана	29	9	20	-	-	[38]
Не указана	7	7	-	-	-	[36]
Не указана	3	-	-	3	-	[39]
Диффузная и лимитированная склеродермия	16	8	8	-	-	[40]
Диффузная и лимитированная склеродермия	19	18	1	-	-	[42]
Лимитированная склеродермия	11	6	5	-	-	[43]
Диффузная склеродермия	3	-	3	-	-	[41]
Склеродермоподобные заболевания
Склеромикседема	1	-	-	1	-	[44]
Склеромикседема	2	-	1	1	-	[45]
ХБТПХ	1	-	-	1	-	[46]
ХБТПХ	3	-	1	2	-	[47]
ХБТПХ	1	-	1	-	-	[48]
ХБТПХ	12	-	3	-	9	[49]
Эозинофильный фасциит	3	-	1	2	-	[50]

Большая часть работ посвящена применению ЭФХТ при СС. В мультицентровом исследовании с участием 56 больных СС было показано, что данный метод более эффективен по сравнению с лечением пеницилламином [38]. После 10-месячного наблюдения в группе, получавшей ЭФХТ, уменьшение индекса тяжести кожного процесса (skin severity score) на 15% и более наблюдалось в 69% случаев, тогда как в группе сравнения, получавшей пеницилламин, - в 50% случаев. М. Fimiani и соавт. получили хорошие результаты при ЭФХТ у 3 больных СС [39]. По данным компьютерной эластометрии, после курса лечения у всех пациентов выявлено значительное повышение эластичности пораженной кожи.

Группа немецких ученых представила данные об эффективности применения и отдаленных результатах ЭФХТ у 16 больных СС с прогрессирующим течением и поражением внутренних органов [40]. У 1 пациента был выявлен CREST-синдром, у 1 - перекрестный (overlap) синдром склеродермии-миозита. ЭФХТ продолжалась от 6 до 45 мес. Улучшение кожного процесса после лечения наблюдалось у 8 больных, отсутствие изменений - у 3; у остальных 5 пациентов заболевание продолжало прогрессировать. Оказалось, что в группе больных, заболевание которых после лечения продолжало прогрессировать, продолжительность склеродермии составляла более 2 лет. В процессе лечения серьезных побочных эффектов не отмечалось. У 5 пациентов на фоне ЭФХТ удалось отменить иммуно-супрессивные препараты. В результате анализа авторы пришли к заключению, что ЭФХТ является эффективным методом лечения тяжелой СС, если она начата рано. По мнению авторов, данный вид лечения может способствовать стабилизации течения заболевания, частичной ремиссии кожных проявлений, однако в случаях вовлечения в патологический процесс внутренних органов малоэффективен.

Т. Ohtsuka и соавт. использовали ЭФХТ у 3 больных диффузной склеродермией, у которых до лечения имелись склероз кожи проксимальных отделов верхних конечностей, склеродактилия, дигитальные язвы [41]. Терапия данным методом в течение 6 мес. не только уменьшила у всех больных склеротические проявления на коже, но и способствовала улучшению движения в суставах рук. Клиническая эффективность ЭФХТ была подтверждена гистологическими исследованиями, согласно которым после лечения значительно уменьшился интерстициальный отек в дерме.

В то же время в нескольких исследованиях применение ЭФХТ у больных СС оказалось неэффективным. В. Cribier и соавт. при лечении 7 больных СС ни у одного из них не наблюдали положительного действия ЭФХТ [36]. D.N.Н. Enomoto и соавт. использовали метод ЭФХТ у 19 больных СС с наличием кожных проявлений и продолжительностью заболевания менее 5 лет; положительный эффект отмечен лишь у 1 больного [42]. R. Muellegger и соавт. в процессе ЭФХГ, проведенной 11 больным СС в течение 16-57 мес., констатировали лишь небольшое улучшение кожных проявлений заболевания [43]. Изменений экстракутанных симптомов и качества жизни пациентов авторы не отметили.

Имеется наблюдение успешной ЭФХТ больной склеромикседемой [44]. До лечения у пациентки имелись выраженное уплотнение кожи лица, шеи, туловища и верхних конечностей, инфильтраты век, периорбитальных областей, а также папулезные высыпания на лице, шее и верхней части торса. Предыдущее лечение различными методами (плазмаферезом, ПУВА. системной химиотерапией) было безуспешным. После проведения ЭФХТ в течение 12 месяцев склероз кожи уменьшился, остановилось прогрессирование папулезных высыпаний и поражения глаз. Другая группа авторов также констатировала эффективность применения ЭФХТ в комплексном лечении больных склеромикседемой [45]. В результате лечения у одной больной достигнуто значительное улучшение (уменьшение площади поражения кожи и разрешение сопутствующей миопатии), у второй - улучшение, на фоне которого продолжалось прогрессирование заболевания, что потребовало дополнительного назначения циклофосфамида. Авторы полагают, что более предпочтительна комбинированная терапия склеромикседемы.

F. Rossetti и соавт. получили хорошие результаты при ЭФХТ, проведенной у 14-летнего мальчика, страдавшего склеродермоподобной формой ХБТПХ, развившейся после трансплантации костного мозга по поводу острой лимфобластной лейкемии [46]. Заболевание проявлялось феноменом Рейно верхних и нижних конечностей, ограничением движений суставов, утренней скованностью в течение более 30 мин. Лечение кортикостероидами и циклоспорином А было неэффективным и сопровождалось значительными побочными реакциями. Через 1 год лечения методом ЭФХТ состояние кожи значительно улучшилось; пациент мог гулять и бегать в течение длительного времени, возвратился к игре в теннис и катанию на лыжах. Положительные результаты ЭФХТ при данном заболевании получили также R. Dall Amico и соавт. у 4 больных в возрасте 6-16 лет [47] и D. Besnier и соавт. у 42-летнего пациента [48]. По данным Н. Greinix и соавт., в результате ЭФХТ, проведенной 12 больным склеродермоподобной формой ХБТПХ. клиническая ремиссия наблюдалась у 9 человек, значительное улучшение - у 3 [49].

Имеется единичное сообщение об эффективности применения ЭФХТ при эозинофильном фасциите [50]. С. Romano и соавт. описали результаты лечения 3 больных с данным заболеванием, у которых отмечался слабый эффект от предыдущего лечения иммуносупрессивными средствами или имелись противопоказания к их назначению. В результате применения ЭФХТ у 2 больных достигнуто значительное улучшение, у 1 - улучшение, что было подтверждено результатами эластометрии. Авторы отмечают, что проведенная терапия позволила снизить у больных дозу иммуносупрессивных препаратов.

Механизмы действия фотохимиотерапии

Механизмы действия ФХТ до конца не выяснены. Супрессивное действие ФХТ на иммунное воспаление в коже известно давно [51-54]. Влияние её на соединительнотканные структуры изучено в меньшей степени. В литературе имеется ряд публикаций, в которых описывается динамика морфологических изменений кожи у больных склеродермией. М. Kerscher и соавт. при лечении ПУВА-ваннами больных ОС констатировали улучшение гистологической картины пораженной кожи у 4 из 7 обследованных пациентов. В гистологических препаратах после лечения обнаружено уменьшение количества коллагеновых волокон между жировыми клетками и восстановление нормальной или близкой к нормальной структуры дермального коллагена: отдельные коллагеновые волокна имели нормальную толщину и были отделены друг от друга промежутками [11]. G. Kobyletzki и соавт. при лечении ПУВА-ваннами больной склероатрофическим лихеном отмечали нормализацию структуры коллагена в верхних отделах дермы [12].

В исследовании В.А. Волнухина и соавт. улучшение структуры кожи в очагах ОС под действием ФХТ наблюдалось у большинства обследованных больных [55]. Благоприятное действие ФХТ выявлялось на светооптическом и ультраструктурном уровне и проявлялось уменьшением отека и клеточной инфильтрации в дерме, частичной нормализацией строения коллагеновых и эластических волокон, восстановлением структуры эпидермиса. Признаки нормализации строения кожи в очагах поражения отмечались как при пероральном, так и при наружном применении фотосенсибилизаторов. Данные, косвенно подтверждающие антифиброзный эффект ФХГ, получены авторами при изучении экскреции с мочой метаболитов соединительной ткани. У больных с распространенным поражением кожи и вовлечением в патологический процесс более 3 анатомических областей тела ФХТ приводила к статистически значимому повышению содержания в моче метаболита коллагена оксипролина [56]. По мнению авторов, увеличение экскреции с мочой оксипролина связано с активацией процессов распада коллагена под действием ФХТ, поскольку наиболее высокие значения содержания оксипролина в моче наблюдались в случаях значительного уменьшения в процессе лечения площади индурации пораженной кожи.

Т. Kanekura и соавт. и A. Morita и соавт. при ФХГ больных СС наряду с улучшением клинических симптомов заболевания отмечали уменьшение в коже толщины и плотности расположения коллагеновых волокон и разрешение воспалительного дермального инфильтрата [14,19]. Другие исследователи после ФХТ, проведенной 4 больным СС, во всех случаях выявили уменьшение после лечения балла гистологических изменений (включавшего толщину дермы и коллагеновых волокон, ширину пространств между коллагеновыми волокнами, толщину подкожных септ, наличие воспалительного инфильтрата и вовлечение в патологический процесс эккринных желез) более чем в 2 раза [30].

Положительная динамика гистологической картины кожи, характеризовавшаяся уменьшением толщины коллагеновых волокон и лимфоцитарной инфильтрации, установлена также в процессе ЭФХТ больных СС и склероподобной формой ХБТПХ [38,47]. По данным Т. Ohtsuka и соавт., ЭФХТ больных СС эффективно уменьшала интерстициальный отек в коже, но не оказывала значительного влияния на экспрессию мРНК αl (I) и αl (III) проколлагена [41]. При ФХГ больной склеромикседемой выявлено уменьшение в коже количества фибробластов и мукополисахаридов [35].

В то же время в ряде работ не обнаружено изменений гистологической картины кожи в процессе ФХТ [15,32,43,48]. Отсутствие динамики морфологических нарушений после ФХГ отмечалось даже при явном улучшении клинической картины заболевания и полном разрешении индурации кожи [15].

Большинство авторов связывают антифиброзное действие ФХГ с индукцией синтеза фибробластами интерстициальной коллагеназы. Интерстициальная коллагеназа (матричная металлопротеиназа 1, ММР-1) является представителем класса металлопротеиназ и выполняет роль пускового механизма в деструкции коллагеновых белков. A. Brady выявил уменьшение активности коллагеназы в пораженной коже больных СС, тогда как в видимо здоровой коже активность её была не изменена [57]. К. Takeda и соавт. показали, что при склеродермии синтез коллагеназы фибробластами повреждается на трансляционном и/или посттрансляционном уровне [58]. В культурах фибробластов, полученных из биоптатов кожи больных СС, повышение продукции коллагена было обнаружено лишь в 2 из 8 случаев, тогда как уменьшение активности и синтеза коллагеназы (соответственно на 6 и 27%) - во всех исследованных образцах. Авторы считают, что отложение коллагена в склеротически пораженной коже связано как с увеличением синтеза коллагена, так и с уменьшением активности и продукции коллагеназы.

При воздействии длинноволнового УФ-излуче ния на культуры фибробластов и кожу здоровых добровольцев показано значительное увеличение синтеза мРНК коллагеназы [59]. Облучение УФА стимулировало синтез фермента как в культурах фибробластов, так и в коже здоровых добровольцев, главным образом в сосочковом слое дермы. В то же время изменений синтеза проколлагена I типа при коротком курсе воздействий УФА не наблюдалось. М. J. Petersen и соавт. при облучении УФА культуры фибробластов человека в дозах от 2 до 10 Дж/кв.см выявили дозозависимое повышение синтеза коллагеназы, тогда как в культуре кератиноцитов, наоборот, регистрировали некоторое уменьшение её экспрессии [60]. Синтез тканевого ингибитора металлопротеиназы (TIMP) повышался в меньшей степени, чем продукция коллагеназы, и не коррелировал с увеличением её количества. В противоположность длинноволновому облучению воздействие средневолновым УФ-излучением (УФВ) в дозах до 100 мДж/кв.см не вызывало увеличения синтеза коллагеназы фибробластами.

Исследования G. Herrmann и соавт. показали, что облучение in vitro дермальных фибробластов человека длинноволновым УФ-излучением, так же как и сочетанное воздействие УФА и фотосенсибилизатора 8-метоксипсоралена приводило к значительному и длительному увеличению уровня мРНК ММР-1 [61,62].

С. Gruss и соавт. выявили стимуляцию синтеза интерстициальной коллагеназы (ММР-1) при воздействии длинноволновым УФ-излучением на фибробласты больных ОС [63]. Исследованиями Н. Stege и соавт. установлено двадцатикратное увеличение уровня мРНК коллагеназы-1 в пораженной коже больных ОС в процессе терапии высокими дозами длинноволнового УФА-1 излучения [64]. Повышение продукции интерстициальной коллагеназы фибробластами кожи зарегистрировано также при лечении ПУВА-ваннами больных ОС [65].

М. Wlaschek и соавт. обнаружили, что индукция синтеза коллагеназы под действием УФА опосредована, по крайней мере, отчасти аутокринной стимуляцией интерлейкином-6, содержание которого возрастает в фибробластах кожи в процессе длинноволнового УФ-облучения [66]. Кроме того, установлено, что одним из механизмов индукции длинноволновым УФ-излучением синтеза интерстициальной коллагеназы может быть образование в процессе облучения синглетного кислорода [67]. При этом синтез основного тканевого ингибитора коллагеназы TIMP-1 под действием УФА изменению не подвергается и не связан с образованием синглетного кислорода.

Заключение

Накопленные в литературе сведения свидетельствуют о том, что терапия склеродермии и склеродермоподобных заболеваний кожи является серьезной медицинской проблемой. До сих пор не найдено универсального метода лечения данной патологии. Идея лечения склероза кожи УФ-светом не нова. Применение фототерапии у больных склеродермией было описано ещё в 1925 г. А.Е.Янишевским, который наблюдал значительное улучшение течения заболевания у 2 больных после облучения их кварцевой лампой [68]. В процессе лечения уменьшался склероз кожи, улучшались движения в суставах, восстанавливался рост волос в очагах. В.Ф.Саенко-Любарская в своей монографии также приводит сведения о благоприятном действии УФ-облучений и световых ванн на больных склеродермией [69]. Согласно данным Г.Я.Высоцкого комплексное лечение больных ОС с применением УФ-облучения приводило к благоприятному терапевтическому эффекту, но в большинстве случаев не предотвращало прогрессирования заболевания [70]. Широкое распространение ультрафиолетовая терапия дерматозов получила лишь в конце прошлого века.

Анализ имеющихся в настоящее время публикаций свидетельствует о высокой эффективности ФХГ склеродермии и склеродермоподобных заболеваний кожи. Наиболее обнадеживающие результаты лечения получены у больных ОС. Согласно приведенным выше данным (учитывая результаты всех описанных работ) ФХТ с наружным применением фотосенсибилизаторов получили 44 больных ОС, из них у 3 (7%) пациентов эффект отсутствовал, у 26 (59%) наблюдалось значительное улучшение и у 8 (18%) - клиническая ремиссия. ФХТ с внутренним применением фотосенсибилизаторов была проведена 20 больным ОС, из них у 2 (10%) эффект отсутствовал, у 11 (55%) наступило значительное улучшение и у 4 (20%) была достигнута клиническая ремиссия. ЭФХТ была проведена 3 больным ОС, из них у 1 пациента эффект отсутствовал, у 2 - после лечения достигнуто значительное улучшение.

При суммировании результатов исследований у больных СС эффективность лечения оказалась значительно меньшей. У 4 больных, получавших ФХТ с наружным применением фотосенсибилизаторов, достигнуто значительное улучшение, тогда как у 5 больных, получавших ФХТ с внутренним применением фотосенсибилизаторов, эффект отсутствовал. ЭФХТ была проведена 88 больным СС, из них у 48 (55%) пациентов эффект отсутствовал, у 3 (3%) наступило значительное улучшение, клинической ремиссии не отмечено ни в одном случае. Следует заметить, однако, что не во всех приведенных публикациях указаны подробные сведения об эффективности лечения.

ФХТ больных склеродермоподобной формой ХБТПХ оказалась эффективной в большинстве описанных случаев. Так, лечение ПУВА-ваннами 4 больных привело к значительному улучшению кожного статуса у 3 пациентов, к клинической ремиссии - у 1. В процессе ФХТ с внутренним применением фотосенсибилизаторов у 2 из 4 больных эффект отсутствовал, у 1 - зарегистрировано улучшение, у 1 - клиническая ремиссия. Среди 17 больных, получавших ЭФХТ, положительный эффект наблюдался в 100% случаев, значительное улучшение и клиническая ремиссия - соответственно в 3 (18 %) и 9 (53 %) случаях.

Две из приведенных выше работ посвящены ФХГ склередемы Бушке. Всего под наблюдением находились 4 больных, получавших ФХТ с наружным использованием фотосенсибилизаторов. После лечения у всех больных констатировано значительное улучшение. Ещё две публикации касаются лечения эозинофильного фасциита Шульмана, в них приведено описание 4 случаев. Один больной получал ФХТ с наружным применением фотосенсибилизаторов, после чего у него констатирована клиническая ремиссия, 3 пациентам проведена ЭФХТ, из них у 1 - достигнуто улучшение, у 2 - значительное улучшение. Оценка эффективности ФХТ склеромикседемы представлена в трех работах. Под наблюдением находились 4 больных. Один из них получал ФХТ с наружным применением фотосенсибилизаторов, после которой у него наблюдалось значительное улучшение, 3 пациентам была проведена ЭФХТ, у 2 из них констатировано значительное улучшение, у 1 - улучшение.

Таким образом, показано, что ФХТ может служить методом выбора при лечении больных склеродермией и склеродермоподобными заболеваниями кожи, особенно в случаях торпидного течения или резистентности к другим терапевтическим средствам. Как следует из данных литературы, наилучшие результаты наблюдаются у больных ОС (бляшечной и линейной формами, а также экстрагенитальным склероатрофическим лихеном), склеродермоподобной формой ХБТПХ, склередемой Бушке, эозинофильным фасциитом Шульмана, склеромикседемой. Эффективность ФХТ при СС требует более тщательного изучения.

Установлена способность ФХТ не только прерывать прогрессирование склеродермии и других склеродермоподобных заболеваний, но и приводить к полному разрешению склеротического процесса [12,15,18,29,34,49]. Следует заметить, что в перечисленных публикациях приведены данные о применении ФХТ не только у взрослых, но и у детей, больных ОСиСС [11,13,18,25-27,36], а также склеродермоподобной формой ХБТПХ [22,31-34,46,47]. Клиническую эффективность ФХТ подтверждают приведенные выше результаты положительной динамики патоморфологических, ультразвуковых и некоторых других лабораторных показателей.

В целом полученные данные позволяют считать ФХТ перспективным направлением в лечении склеродермии и склеродермоподобных заболеваний кожи, основанным на противовоспалительном и антифиброзном действии длинноволнового УФ-излучения. Тем не менее для уточнения роли данного метода в терапии хронических воспалительных состояний, сопровождающихся склерозом кожи, необходимы дополнительные контролируемые исследования на больших группах больных.

Литература:

1. Furst D.E., Clements P.J., Hillis S. et al. Immunosupression with chlorambucil, versus placebo, for scleroderma. Results of three- year, parallel, randomized, double-blind study. Arthritis Rheum 1989;32:584-593.
2. Casas J.A., Saway P.A., Villarreal I. et al. 5-fluorouracil in the treatment of scleroderma: a randomised, double-blind, placebo controlled international collaborative study. Ann Rheum Dis 1990;49:926-928.
3. Hunzelmann N., Anders S., Fierlberg G. et al. Systemic scleroderma: multicenter trial of 1 year of treatment with recombinant interferon gamma. Arch Dermatol 1997;133:609-613.
4. Grassegger A., SchulerG., HessenbergerG. etal. Interferon-gamma in treatment of systemic sclerosis: a randomized controlled multi-centre trial. Br J Dermatol 1998;139:639-648.
5. Wigley F.M., Korn J.N., Csuka M.E. et al. Oral iloprost treatment in patients with Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclero-sis: a multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Arthritis Rheum 1998;41:670-677.
6. Black C.M., Silman A.J., Herrick A.I. et al. Interferon- does not improve outcome at one year in patients with diffuse cutaneous scleroderma. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 1999;42:2:299-305.
7. Clements P.J., Furst D.E., Wong W-K. et al. High-dose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis: Arthritis Rheum 1999;42:6:1194-1203.
8. Hulshof M.M., Bouwes Bavinck J.N., Bergman W. et al. Double-blind, placebo-controlled study of oral calcitriol for the treatment of localized and systemic scleroderma. J Am Acad Dermatol 2000;43:1017-1023.
9. Seibold J.R., Korn J.H., Clements P.J. et al. Recombinant human relaxin in the treatment of scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2000;132:871-879.
10. Kerscher M., Volkenandt M., Meurer M. et al. Treatment of localised scleroderma with PUVA bath photochemotherapy. Lancet 1994;343:14:1233.
11. Kerscher M., Meurer M., Sander C. et al. PUVA bath photochemotherapy for localized scleroderma. Evaluation of 17 consecutive patients. Arch Dermatol 1996; 132:11:1280-1282.
12. Kobyletzki G., Freitag M., Hoffmann K. et al. Balneophotochemotherapie mit 8-Methoxypsoralen bei Lichen sclerosus et atrophicus. Hautarzt 1997;48:488-491.
13. Wollina U., Looks A., Uhlemann C., Wollina K. Pansclerotic morphea of childhood - follow-up over 6 years. Pediatr Dermatol 1999; 16:3:245-247.
14. KanekuraT., Fukumaru S., Matsushitas, etal. Successful treatment of scleroderma with PUVA therapy. J Dermatol 1996;23:7:455-459.
15. Yamaguchi K., Takeuchi I., Yoshii N. et al. The discrepancy in hardness between clinical and histopathological findings in localized scleroderma treated with PUVA. J Dermatol 1998;25:544-546.
16. Grundmann-Kollmann M., Ochsendorf F., Zollner T.M. et al. PUVA-cream photochemotherapy for the treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 2000; 43:675-678.
17. Довжанский С.И., Одоевская О.Д., Мясникова Т.Д. Фотохимиотерапия больных ограниченной склеродермией. Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога. Материалы науч.-практ. конф. М. 2001;39-40.
18. Волнухин В. А., Самсонов В. А., Гребенюк В. Н. и др. Эффективность фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией. Вестн. дерматол. венерол. 2003;2:9-13.
19. Morita A., Sakakibara S., Sakakibara N. et al. Successful treatment of systemic sclerosis with topical PUVA. J Rheumatol 1995;22:12:2361-2365.
20. Hager C.M., Sobhi H.A., Hunzelmann N. et al. Bath-PUVA therapy in three patients with scleredema adultorum. J Am Acad Dermatol 1998:38:2(Part l):240-242.
21. Grundmann-Kollmann M., Ochsendorf F., Zollner T.M. et al. Cream PUVA therapy for scleredema adultorum. Br J Dermatol 2000; 142:5:1058-1059.
22. Bonanomi S., Balduzzi A., Tagliabue A. et al. Bath PUVA therapy in pediatric patients with drug-resistant cutaneous graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2001;28:631-636.
23. Letter U., Kaskel P., Krahn G. et al. Psoralen plus ultraviolet-A-bath photochemotherapy as an adjunct treatment modality in cutaneous chronic graft versus host disease. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2002;18:4:183-190.
24. Schiener R., Behrens-Williams S.C., Gottl ber P. et al. Eosinophilic fasciitis treated with psoralen-ultraviolet Abath photochemotherapy. Br J Dermatol 2000;142:804-807.
25. Scharffetter-Kochanek К., Goldermann R., Lehmann P. et al. PUVA therapy in disabling pansclerotie morphoea of children. Br J Der-matol 1995;132:5:830-831.
26. Todd D.J., Askari A., Ektaish F. PUVA therapy for disabling pansclerotic morphoea of children. Br J Dermatol 1998;138(l):201-202.
27. Morison W.L. Psoralen UVA therapy for linear and generalized morphea. J Am Acad Dermatol 1997;37:4:657-659.
28. Ling T.C., Herrick A.L., Andrew S.M. et al. Keloidal scleroderma. Clin Exp Dermatol 2003;28:171-173.
29. Garcia-Bustinduy M., Noda A., Sanchez R. et al. PUVA therapy in localized scleroderma. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;10:3:283-284.
30. Hofer A., Soyer H.P., Salmhofer W. et al. Oral psoralen-UV-A for systemic scleroderma. Arch Dermatol 1999; 135:5:603-604.
31. Volc-Platzer В., HnigsmannH., HinterbergerW., Wolff K. Photochemotherapy improves chronic cutaneous graft-versus-host disease. J Am Acad Dermatol 1990;23:220-228.
32. Jampel R.M., Farmer E.R., Vogelsang G.B. et al. PUVA therapy for chronic cutaneous graft-vs-host disease. Arch Dermatol 1991;127:1673-1678.
33. Eppinger Т., Ehninger G., Steinert M. et al. 8-methoxypsoralen and ultraviolet A therapy for cutaneous manifestations of graft-versus- host disease. Transplantation 1990;50:5:807-811.
34. Aubin F., Brion A., Deconinck E. et al. Phototherapy in the treatment of cutaneous graft-versus-host disease. Transplantation 1995;59:1:151-155.
35. Farr P.M., Ive F.A. PUVA treatment of scleromyxoedema. Br J Dermatol 1984; 110:347-350.
36. Cribier В., Faradji Т., Le Coz C. et al. Extracorporeal photochemotherapy in systemic sclerosis and severe morphea. Dermatology 1995;191:25-31.
37. Молочков B.A., Кильдюшевский B.A., Карзанов О.В. и др. Фотоферез при склеродермии с признаками системности. Рос. журн. кож. и вен. бол. 2002;4:59-63.
38. Rook А.Н., Freundlich В., Jegasothy B.V. et al. Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal photochemotherapy. Results of a multicenter trial. Arch Dermatol 1992;128:3:337-346.
39. Fimiani M., Rubegni P., Flori M.L. et al. Three cases of progressive systemic sclerosis treated with extracorporeal photochemotherapy. Arch Dermatol Res 1997;289:2:120-122.
40. Krasagakis K., Dippel E., Ramaker J. et al. Management of severe scleroderma with long-term extracorporeal photopheresis. Dermatology 1998;196:309-315.
41. Ohtsuka Т., Okita H., Yamakage A., Yamazaki S. The effect of extracorporeal photochemotherapy on 1(1) and 1(111) procollagen mRNA expression in systemic sclerosis skin tissue. Arch Dermatol Res. 2002; 293:642-645.
42. Enomoto D.N.H., Mekkes J.R., Bossuyt P.M.M. et al. Treatment of patients with systemic sclerosis with extracorporeal photochemotherapy (photopheresis). J Am Acad Dermatol 1999;41:915-922.
43. Muellegger R.R., Hofer A., Salmhofer W. et al. Extended extracorporeal photochemotherapy with extracorporeal administration of 8-methoxypsoralen in systemic sclerosis. An Austrian single-center study. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000;16:216-223.
44. Berkson M., Lazarus G.S., Uberti-Benz M., Rook A.H. Extracorporeal photochemotherapy: a potentially useful treatment for sclero-myxedema. J Am Acad Dermatol 1991;25:4:724.
45. Durani B.K., Bock M., Naher H. Extrakorporale Photopherese - Therapieoption beim Skleromyx dem? Hautarzt 2001;52:938-941.
46. Rossetti F., Zulian F., DaH'Amico R. etal. Extracorporeal photochemotherapy as single therapy for extensive, cutaneous, chronic graft-versus-host disease. Transplantation 1995;59:1:149-151.
47. Dall'Amico R., Rossetti F., Zulian F. et al. Photopheresis in paediatric patients with drug-resistant chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol 1997;97:848-854.
48. Besnier D.P., Chabannes D., Mahe B. et al. Treatment of graft-versus-host disease by extracorporeal photochemotherapy. Transplantation 1997;64:1:49-54.
49. Greinix H.T., Volc-Platzer В., Rabitsch W. et al. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic graft-versus-host disease. Blood 1998;92:9:3098-3104.
50. Romano C., Rubegni P., De Aloe G. et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of eosinophilic fasciitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003;17:10-13.
51. Каламкарян А.А., Аковбян В.А. Фотохимиотерапия болезней кожи. Механизм действия, некоторые итоги и перспективы. Вестн. дерматол. венерол. 1986;10:35-40.
52. Aubin F., Humbert P. Immunomodulation induced by psoralen and ultraviolet A radiation. Eur JDermatol 1998;8:212-213.
53. Krutmann J. Therapeutic photoimmunology: photoimmunological mechanisms in photo(chemo)therapy. J Photochem Photobiol B: Biol 1998;44:159-164.
54. Horio T. Indications and action mechanisms of phototherapy. J Dermatol Sci 2000;23:1:17-21.
55. Волнухин B.A., Вавилов A.M., Гетлинг 3.M., Выборнова О.В. Патоморфологические и ультраструктурные изменения кожи больных ограниченной склеродермией в процессе фотохимиотерапии. Вестн. дерматол. венерол. 2003; 4:8-12.
56. Волнухин В.А., Фурцева Л.Н., Богданова И.А. Динамика экскреции с мочой метаболитов соединительной ткани в процессе фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией. Клин лаб диагностика 2004; 9:14.
57. Brady A.H. Collagenase in scleroderma. J Clin Invest 1975; 56:5:1175-1180.
58. Takeda K., Hatamochi A., Ueki H. et al. Decreased collagenase expression in cultured systemic sclerosis fibroblasts. J Invest Dermatol 1994;103:359-363.
59. Scharffetter K., Wlaschek M., Hogg A. et. al. UVA irradiation induces collagenase in human dermal fibroblasts in vitro and in vivo. Arch Dermatol Res 1991;283:506-511.
60. Petersen M.J., Hansen C., Craig S. Ultraviolet A irradiation stimulates collagenase production in cultured human fibroblasts. J Invest Dermatol 1992;99:4:440-444.
61. Herrmann G., Wlaschek M., Lange T.S. et al. UVA irradiation stimulates the synthesis of various matrix-metalloproteinases (MMPs) in cultured human fibroblasts. Exp Dermatol 1993;2:92-97.
62. Herrmann G., Wlaschek M., Bolsen K. et al. Photosensitization of uroporphyrin augments the ultraviolet A-induced synthesis of matrix metalloproteinases in human dermal fibroblasts. J Invest Dermatol 1996; 107:3:398-403.
63. Gruss C., Reed J.A., Altmeyer P. et al. Induction of interstitial collagenase (MMP-1) by UVA-1 phototherapy in morphoea fibroblasts. Lancet 1997;350:1295-1296.
64. Stege H., Berneburg M., Humke S. et al. High-dose UVA1 radiation therapy for localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1997;36:6(Pt l):938-944.
65. Gruss C. Bath PUVA photochemotherapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998; 11 (Suppl. 2):284 (Abstr.).
66. Wlaschek M., Bolsen K., Herrmann G. et al. UVA-induced autocrine stimulation of fibroblast-derived-collagenase by IL-6: a possible mechanism in dermal photodamage? J Invest Dermatol 1993;101:2:164-168.
67. Wlaschek M., Briviba K., Stricklin G.P. et al. Singlet oxygen may mediate the ultraviolet A-induced sinthesis of interstitial collagenase. J Invest Dermatol 1995; 104:2:194-198.
68. Янишевский A.E. Успешное лечение склеродермии кварцевой лампой. Врач, обозрение 1925;5:8:359-361.
69. Саенко-Любарская В.Ф. Склеродермия. М.: Медгиз 1955; 151.
70. Высоцкий Г.Я. Системная и очаговая склеродермия. Л.: Медицина 1971;238.